本论文分为两部分:第一部分:近些年来,细胞程序性坏死已经被认为是一种可控的细胞死亡方式,而且它与多种炎症疾病有关。目前针对细胞程序性坏死的多个具有潜在治疗作用的靶点中,RIPK1小分子抑制剂的进展最为迅速。现在报道的多个RIPK1抑制剂由葛兰素史克公司开发出来,其中GSK’481与GSK’772都存在种属差异性的问题,限制了它们在药物方面的发展。前期工作中筛选了已有的1000多个化合物,通过生物实验选出具有较好活性的化合物PK6;接着以PK6作为苗头化合物,优化得到化合物A2。本课题以A2作为先导化合物,设计并合成了 17个具有全新分子结构的化合物,其中A15整体表现良好:它不仅具有良好的拮抗细胞程序性坏死活性(EC50=5.3 nM),而且对RIPK1蛋白竞争结合活性良好,Kd值达到12 nM。但是它在肝微粒体代谢稳定性实验上表现不够出色(HLM:t1/2=16.4 min),仍需要进一步优化改造,以期早日获得理想的新型小分子RIPK1抑制剂。第二部分:刺猬(Hedgehog)通路在胚胎发育过程中发挥重要作用,而Smo受体是刺猬通路的重要组成部分,现已成为治疗人类癌症的一个有吸引力的靶点。Vismodegib和Sonidegib是已经上市的Smo抑制剂,但是部分患者对Vismodegib和Sonidegib已产生耐药。因此,仍然需要探索具有新型骨架的Smo抑制剂,以增强抗肿瘤疗效和解决耐药性问题。前期工作通过结构优化,得到了具有较好活性的消旋化合物23(IC50=7.1 nM),接着合成了 23的异构体之一化合物25,它解决了 D473H突变体的耐药性问题,但是25在肝微粒体代谢稳定性实验中表现不够理想(HLM:Clint=2700 mL/min/kg)。本课题以化合物23与化合物24为先导化合物,对基团2-甲基环己基胺进行结构优化,为了消除手性、避免潜在代谢位点的影响,同时希望提高亲水性与活性,设计并合成10个化合物。我们后续将对活性较好的化合物进行BODIPY-环巴胺竞争性实验与肝微粒体代谢稳定性实验,以期获得理想的Smo蛋白抑制剂。