【摘 要】
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2015年,寨卡病毒在南美洲和拉丁美洲爆发,随后传播至北美和东南亚,感染超过60多个国家和地区。寨卡病毒感染引起新生儿小头畸形,还能引发格林-巴利综合征。目前为止,尚无有效预防和治疗手段。针对寨卡病毒防治策略研究主要有两种方式:抗病毒靶点药物与疫苗开发和切断病毒的传播途径。寨卡病毒NS3蛋白酶在病毒复制过程中起着十分重要作用。只有在完成一系列水解反应后,病毒多聚蛋白才能被切割成功能单元,起始复制和
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2015年,寨卡病毒在南美洲和拉丁美洲爆发,随后传播至北美和东南亚,感染超过60多个国家和地区。寨卡病毒感染引起新生儿小头畸形,还能引发格林-巴利综合征。目前为止,尚无有效预防和治疗手段。针对寨卡病毒防治策略研究主要有两种方式:抗病毒靶点药物与疫苗开发和切断病毒的传播途径。寨卡病毒NS3蛋白酶在病毒复制过程中起着十分重要作用。只有在完成一系列水解反应后,病毒多聚蛋白才能被切割成功能单元,起始复制和转录。而NS3蛋白酶需要被NS2B激活后才能发挥功能。因此,针对NS2B-NS3蛋白酶的激活机制研究对深入理解病毒的复制机理以及开发相应的抗病毒药物尤为重要。我们解析了2.6埃的寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶晶体结构,揭示了病毒蛋白酶激活机制,同时发现该蛋白酶存在一种特殊的“自抑制”状态。除此之外,本研究还建立了蛋白酶活性测定和抑制剂筛选体系,发现抑肽酶能有效抑制寨卡病毒蛋白酶活性。寨卡病毒以蚊子（埃及伊蚊和亚洲虎蚊）为主要传播载体,因而控制蚊子的种群和数量是一个切断病毒传播途径的有效手段。近年来,基于沃尔巴氏体的蚊媒控制策略成为研究的热点。研究人员利用沃尔巴氏体的胞质不兼容性将人工蚊子成功入侵野生蚊子种群,实现了种群替换和蚊媒控制。最近,胞质不兼容性因子A-B被发现,研究认为B因子作为毒性因子修饰宿主,A因子作为解毒因子拯救B因子造成的毒性,但其详细的作用机制未被阐明。我们首次解析了沃尔巴氏体胞质不相兼容性因子的系列结构—包括1.8埃的A因子的晶体结构和2.3埃的A-BN-Term复合物的晶体结构。通过对因子A-B相互作用界面氨基酸及其序列保守性分析,我们发现控制胞质不兼容性的关键氨基酸,为阐述修饰-拯救机制提供了结构基础。这两项寨卡病毒防治策略相关的结构机制研究将为寨卡病毒乃至蚊媒病毒防治手段提供理论基础。
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