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甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)是一种精神兴奋剂,长时间滥用可导致成瘾。METH主要作用于中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)和前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)等脑区。其中VTA区向NAc区和PFC区投射中脑边缘多巴胺能系统,在METH的奖赏效应中起重要作用。METH分子机制复杂,引起VTA区大量的多巴胺释放,以及多巴胺神经元活性增加,激活多巴胺受体,从而引起下游分子改变。5’-磷酸腺苷(adenosine5’-monophosphate,AMP)依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)应答元件结合蛋白(c AMP-responsive element-binding protein,CREB)在METH诱导的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)中起重要作用。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种肠促胰岛素激素,是由胰高血糖素或前胰高血糖素基因(pre-proglucagon gene,GCG)编码形成的。GLP-1通过调节葡萄糖稳态,阻止2型糖尿病的发生发展。GLP-1作用于VTA和NAc区食物摄入中心,抑制肥胖症的发生。此外,GLP-1还与可卡因、尼古丁、酒精和苯丙胺类等药物所致的成瘾行为有关。GLP-1主要通过GLP-1受体发挥作用。我们前期结果显示,小鼠METH-CPP形成后,GCG基因发生变化,这表明GLP-1或GLP-1R可能在METH-CPP的形成过程中发挥重要作用。二甲双胍是一种GLP-1R的激动剂,临床上用于治疗2型糖尿病。二甲双胍可以改善METH所引起抑郁、焦虑、认知障碍和神经退行性改变。但二甲双胍是否可以抵抗METH-CPP的形成,及作用机制尚不明确。本论文主要的研究目的:1.探究二甲双胍对METH-CPP表达的影响。2.借助GLP-1R竞争性拮抗剂Exendin-(9-39),探究二甲双胍通过调节GLP-1R的表达来抵抗METH-CPP形成的作用机制。研究结果如下:(1)二甲双胍给药明显抵抗小鼠METH-CPP的形成,同时可以抑制METH诱导的小鼠VTA区GLP-1R、酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)、多巴胺受体1(Dopamine receptor 1,D1R)的表达以及AMPKα、CREB磷酸化水平的升高,并明显恢复METH诱导的硫氧还蛋白-1(Thioredoxi-1,Trx-1)表达量下降。(2)二甲双胍预处理可以抵抗小鼠METH-CPP的形成,而Exendin-(9-39)给药明显抑制二甲双胍对小鼠METH-CPP的抵抗作用。Western blot实验结果显示:二甲双胍预处理后可以明显抑制小鼠VTA区METH诱导的GLP-1R、TH、D1R的表达量,以及p-AMPKα、p-CREB的水平升高,而GLP-1R的特异性拮抗剂Exendin-(9-39)可以抑制二甲双胍对METH所致GLP-1R、TH、D1R的表达,以及p-AMPKα、p-CREB水平升高的阻断作用。另外,二甲双胍预处理可以改善METH诱导Trx-1的表达量降低,而Exendin-(9-39)给药,可以抑制二甲双胍对Trx-1调节的作用。小结:二甲双胍通过诱导GLP-1R表达,以及调节TH、D1R、Trx-1的表达和p-AMPKα、p-CREB的水平抵抗METH-CPP形成。因此,二甲双胍在抵抗METH-CPP中起重要作用,是治疗METH成瘾的重要的候选药物。本研究为METH成瘾的治疗,提供了理论基础,具有重要的现实意义。