【摘 要】
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目的:线粒体能量代谢的重新编程与多种疾病如神经系统疾病、癌症和心血管疾病等早期的发生和后期的发展密切相关。核黄素（Riboflavin,RF）是线粒体氧化电子传递链关键复合体Ⅰ和Ⅱ的辅因子黄素单核苷酸（Flavin mononucleotide,FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavine adenine dinucleotide,FAD）的前体,对能量三磷酸腺苷（ATP）的产生至关重要。核黄素转
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目的:线粒体能量代谢的重新编程与多种疾病如神经系统疾病、癌症和心血管疾病等早期的发生和后期的发展密切相关。核黄素（Riboflavin,RF）是线粒体氧化电子传递链关键复合体Ⅰ和Ⅱ的辅因子黄素单核苷酸（Flavin mononucleotide,FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavine adenine dinucleotide,FAD）的前体,对能量三磷酸腺苷（ATP）的产生至关重要。核黄素转运蛋白RFVT3是与核黄素亲和力最高的负责核黄素主动吸收和转运的关键蛋白。因此,本课题以核黄素母核结构为基础首次构建RFVT3靶向的核医学影像探针并考察其用于脑卒中、脑胶质瘤和心肌损伤早期诊断的可能性。方法:通过Iodogen氧化法制备131I-RF探针并考察其理化性质及药代动力学特性。通过SPECT/CT显像考察其用于成像大鼠脑卒中的潜力;通过放射自显影探究探针在正常脑区和卒中脑区的分布;通过病理学染色考察RFVT3在正常脑区和卒中脑区的表达水平。另外,通过Click标记方法获得18F-RF探针;测定其放化纯度、LogP及体内外稳定性;通过细胞摄取实验考察其靶点亲和力及细胞内的定位;通过活体PET成像考察其在荷U-87 MG肿瘤鼠和大鼠心梗模型的成像效果并考察其在主要脏器的分布;最后通过病理染色分析RFVT3在肿瘤及受损心肌的表达水平。结果:静脉注射未标记的核黄素能够用于脑卒中组织的体外成像（Ex vivo）;Iodogen氧化法制备的探针131I-RF的放射化学纯度高于95%且具有良好的体外稳定性;可通过SPECT/CT成像清晰看到缺血卒中部位;RFVT3蛋白免疫组化染色显示在卒中区域的表达明显高于正常脑区。另外,Click方法制备的18F-RF探针的放射化学纯度≥95%;该探针具有良好的亲水性（-0.74±0.04）和比活度（356 Ci/mmol）;探针和细胞RFVT3的结合能力略低于核黄素（110 nM vs 99 nM）;且探针主要分布于细胞质和细胞核;18F-RF的PET成像表明18F-RF能清晰显示肿瘤部位,也主要分布与小肠、肝和肾等脏器;免疫组化染色显示RFVT3蛋白在U-87 MG肿瘤显著高表达,同时FAD也能用于U-87 MG脑胶质瘤的活体荧光成像。另外,18F-RF的PET/CT成像也能清晰显示心肌缺血受损部位。结论:1.131I-RF能够通过靶向RFVT3实现快速且清晰SPECT/CT诊断脑卒中部位,表明131I-RF具有早期诊断脑卒中的潜力。2.18F-RF主要通过RFVT3靶向实现脑胶质瘤和缺血再灌注受损心肌部位的PET成像,说明18F-RF是一个很有潜力的RFVT3靶向的脑胶质瘤和心肌梗塞的分子影像探针。
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