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嘧啶及其衍生物是一类非常重要的具有良好生物活性和药理活性的有机化合物，新药中含氮杂环的嘧啶类多环化合物很多采用Buchwald-HartwigC-N偶联反应进行合成，但目前很少有关于其的系统性报道。本文系统研究了氯代嘧啶与氮杂环胺的Buchwald-HartwigC-N交叉偶联反应，并在此基础上，将C-N交叉偶联反应应用于新型嘧啶类ALK小分子抑制剂的合成中。
本论文分为两个部分，第一部分，首先以2-氯嘧啶与2-氨基吡嗪的偶联反应为研究对象，对该反应进行条件优化，N-(2-吡嗪基)-2-嘧啶胺收率为84.4%。其次，为了考察适合此反应体系的胺基底物种类，研究了2-氯嘧啶与不同氮杂环胺进行偶联反应的效果，结果表明：亲核试剂氮杂环胺不同导致了收率的不同，氮杂环中氮原子的个数、苯环的引入以及氨基取代基的位置与氮杂环胺的亲核能力紧密相关，单环且氮原子个数少的氮杂环胺化合物，其对应的产物收率较高。最后，为了进一步考察此反应体系的普遍性，使用5-氯嘧啶，2,5-二氯嘧啶与氮杂环胺进行反应，结果表明：对于亲电试剂氯代嘧啶，2,5-二氯嘧啶的亲电能力最高，2-氯嘧啶的反应活性高于5-氯嘧啶。
第二部分，首先采用Minisci反应合成了重要中间体2-氯-5-异丙基吡嗪，优化了反应工艺，收率为50%。其次，通过Buchwald-HartingC-N交叉偶联、脱Boc保护、Buchwald-HartingC-N交叉偶联三步反应得到新型嘧啶类ALK小分子抑制剂ISPy-Pip-Py和ISPy-Pip-To-Py，总收率分别为24.4%和20.3%。最后，采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)考察了新型嘧啶类化合物对大细胞肺癌细胞株NCI-H460和人肺鳞癌细胞株NCI-H520细胞增殖的影响。结果表明，两个新型嘧啶类化合物对肿瘤细胞均具有明显的体外抑制活性，表现出一定的抗肿瘤活性，有望成为新型ALK小分子抑制剂。
本论文分为两个部分，第一部分，首先以2-氯嘧啶与2-氨基吡嗪的偶联反应为研究对象，对该反应进行条件优化，N-(2-吡嗪基)-2-嘧啶胺收率为84.4%。其次，为了考察适合此反应体系的胺基底物种类，研究了2-氯嘧啶与不同氮杂环胺进行偶联反应的效果，结果表明：亲核试剂氮杂环胺不同导致了收率的不同，氮杂环中氮原子的个数、苯环的引入以及氨基取代基的位置与氮杂环胺的亲核能力紧密相关，单环且氮原子个数少的氮杂环胺化合物，其对应的产物收率较高。最后，为了进一步考察此反应体系的普遍性，使用5-氯嘧啶，2,5-二氯嘧啶与氮杂环胺进行反应，结果表明：对于亲电试剂氯代嘧啶，2,5-二氯嘧啶的亲电能力最高，2-氯嘧啶的反应活性高于5-氯嘧啶。
第二部分，首先采用Minisci反应合成了重要中间体2-氯-5-异丙基吡嗪，优化了反应工艺，收率为50%。其次，通过Buchwald-HartingC-N交叉偶联、脱Boc保护、Buchwald-HartingC-N交叉偶联三步反应得到新型嘧啶类ALK小分子抑制剂ISPy-Pip-Py和ISPy-Pip-To-Py，总收率分别为24.4%和20.3%。最后，采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)考察了新型嘧啶类化合物对大细胞肺癌细胞株NCI-H460和人肺鳞癌细胞株NCI-H520细胞增殖的影响。结果表明，两个新型嘧啶类化合物对肿瘤细胞均具有明显的体外抑制活性，表现出一定的抗肿瘤活性，有望成为新型ALK小分子抑制剂。