【摘 要】
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当前,外部放射疗法（radiotherapy）仍然是治疗癌症的主要有效策略之一,已广泛应用于实体瘤治疗中。在放疗期间,主要是利用其产生的高能X射线、γ射线和电子束引起的DNA双链断裂来杀死癌细胞,抑制肿瘤增殖。但是,肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的缺氧会产生多种抵抗机制导致放射治疗未能达到预期效果或失败。同时,高剂量的辐射可能对肿瘤周围的正常组织造成损伤。所以
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当前,外部放射疗法（radiotherapy）仍然是治疗癌症的主要有效策略之一,已广泛应用于实体瘤治疗中。在放疗期间,主要是利用其产生的高能X射线、γ射线和电子束引起的DNA双链断裂来杀死癌细胞,抑制肿瘤增殖。但是,肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中的缺氧会产生多种抵抗机制导致放射治疗未能达到预期效果或失败。同时,高剂量的辐射可能对肿瘤周围的正常组织造成损伤。所以,找到有效的减轻肿瘤局部缺氧的方法,降低放疗过程中的抵抗性及副作用,是提高放疗效果的重要途径之一。因此,研究出下一代高效、精准和安全的癌症放疗策略成为提高癌症治愈率和改善癌症患者生活质量的迫切需求。因此,本文成功构建了一种新型的近红外第二窗口（the second near-infrared window,NIR-Ⅱ,1000-1700 nm）荧光发射的Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针。由于Mn2+具有高效的催化能力,Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针可以快速的分解过氧化氢（H2O2）并持续的产生氧气（O2）,有效的缓解肿瘤微环境中的缺氧。纳米探针中的高Z系元素Ag,作为有效的放射增敏剂,通过光电效应（photoelectrons）、俄歇电子（Auger electrons）和康普顿散射（Compton Scattering）提高放疗的效果。在高分辨荧光成像的指导下,纳米探针的靶向肿瘤特异性可以对肿瘤部位进行定位,实现精准的放射治疗,降低辐射剂量并且最大程度的减少副作用。总之,Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针介导的放射治疗可以有效抑制肿瘤的生长,甚至达到完全治愈的效果。放疗后还可以激活小鼠的一系列抗肿瘤免疫反应。这种多功能纳米探针不仅为癌症诊断提供了精准的成像工具,而且为增强放射治疗提供了有效的手段。具体研究内容如下:（1）本论文成功地利用了Mn2+的高效催化能力来触发内源性过氧化氢的分解并促进氧气的产生,从而可以极大的改善肿瘤缺氧的微环境并增强放射治疗的效果。（2）本论文在NIR-Ⅱ窗口中提供了小鼠活体高分辨率成像。Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针成功地靶向肿瘤细胞以实时监测肿瘤的聚集,精准的指导放射治疗并减少副作用。（3）Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针可以促进放疗诱导的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）的发生、加速淋巴结中树突状细胞（dendritic cell,DC）的成熟,增强T淋巴细胞在肿瘤中的浸润,减少M2型肿瘤相关巨噬细胞的含量,成功激活小鼠的抗肿瘤免疫反应。综上所述,通过构建新型的Mn-Ag2Se-RGD-PEG纳米探针可以提高纳米材料的光学性能和稳定性,具有良好的靶向能力,可精准定位肿瘤,有效的缓解肿瘤的缺氧从而增强放疗效果,为放射治疗提供了有效手段。
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