【摘 要】
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代谢通路是具有特定功能的代谢模块,通路之间高度连接形成复杂的代谢反应网络,协同完成生物体的新陈代谢功能。在疾病代谢组学研究中,发现疾病特异性的代谢通路有助于我们更好地理解和研究疾病的发病机制。从系统生物学的角度来看,许多代谢物参与不止一条通路,而且在生物系统中,通路之间密切相关,共同作用。对于不同的通路,其大小(即通路内代谢物的数量)、通路内代谢物之间依赖关系均存在很大不同,增大准确识别相关代谢通
【基金项目】
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国家自然基金项目:基于网络分析的代谢组学新方法及在结直肠癌研究中的应用(项目批准号:81801788);
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代谢通路是具有特定功能的代谢模块,通路之间高度连接形成复杂的代谢反应网络,协同完成生物体的新陈代谢功能。在疾病代谢组学研究中,发现疾病特异性的代谢通路有助于我们更好地理解和研究疾病的发病机制。从系统生物学的角度来看,许多代谢物参与不止一条通路,而且在生物系统中,通路之间密切相关,共同作用。对于不同的通路,其大小(即通路内代谢物的数量)、通路内代谢物之间依赖关系均存在很大不同,增大准确识别相关代谢通路的难度。针对这些问题,本文主要做了以下研究工作:(1)提出了一种基于重叠代谢物集的通路分析方法。该方法在整个数据集合上建立一个称为og PLS的多变量模型,模型的权重向量按通路代谢物隶属关系,分解为各通路特异性子向量,计算过程中对子向量进行独立更新。另外,对每一条通路引入一个优化后的去偏系数来保证通路间的可比性。最后,结合group lasso实现模型中通路的筛选。本文利用模拟数据评估所提出的方法的性能,并与Global-test和MB-PLS-PIP方法进行比较,结果表明该方法虽然在计算上更为复杂,但是在准确性、稳健性和可靠性方面更为突出。(2)对于真实的代谢组学数据集,扰动通路的数量无法预知。og PLS模型中,稀疏系数的取值直接决定选定通路的数量,稀疏系数取过大或过小均会使通路分析的结果产生很大偏差。基于此,本文对基于og PLS模型的通路分析方法进行改进,采用稳定性选择策略实现对通路按重要性排序,避免选中特定数量的通路导致通路多选或漏选。此外,本研究还发现该方法中通路排序结果对模型参数不敏感,一定程度避免了模型参数优化的问题。将该方法用于结直肠癌代谢组学研究,对结直肠癌患者与健康人群、结直肠癌患者与息肉患者进行了分析,并与Glabal-test和MB-PLS-PIP两种通路分析方法进行比较。结果表明三种方法中的通路排序呈一致的趋势,但本方法中排序较前的通路,其通路的独立性和累积代谢物覆盖率较高,累积代谢物重叠率较低,故结果的可信度更高。
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