目的:对乙酰氨基酚（APAP）摄入过量是引起急性肝衰竭的重要原因。肝细胞损伤后,单核细胞浸润到肝脏,参与炎症反应;炎性单核细胞随后转化为修复型巨噬细胞,促进损伤修复。目前调控单核巨噬细胞功能转化的机制仍不清楚。前期研究发现,中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子（MANF）在小鼠髓系细胞中缺失,会延缓APAP诱导的肝脏损伤（AILI）修复,降低损伤恢复期修复型巨噬细胞的比例和数量。我们推测,MANF通过调控肝脏单核巨噬细胞功能来促进AILI修复。本课题使用髓系细胞特异性MANF敲除鼠,hrMANF,阐释单核巨噬细胞来源的MANF促进AILI修复;通过流式分析,qPCR等揭示MANF调控单核巨噬由促炎型向修复型转化的分子机制,单核巨噬细胞的调控机制的阐明,将为以MANF和单核巨噬细胞为靶点治疗药物性肝损伤提供理论和实验依据。方法:构建髓系细胞特异性缺失MANF的基因缺陷小鼠MANF^fl/flLyz2-Cre-T(MYEL manf^-/-)及肝细胞特异性缺失MANF的基因缺陷型小鼠MANF^fl/flAlb-Cre-T(HEPA manf^-/-);给小鼠腹腔注射APAP（300mg/kg）诱导实验性APAP诱导肝损伤（AILI）模型;利用流式细胞术检测MANF特异性敲除小鼠肝脏免疫细胞群体分布是否发生变化;通过检测血清中谷丙转氨酶（ALT）含量及肝组织H&E染色评价肝损伤严重程度;qPCR方法检测AILI小鼠肝组织炎性细胞因子及趋化因子的表达;增殖特异性抗体Ki67对肝脏粒细胞巨噬细胞染色,检测细胞增殖情况;分离小鼠外周血白细胞,检测CCR2⁺单核细胞的比例;AILI修复期通过尾静脉注射外源补充人源重组MANF,检测小鼠肝损伤情况。结果:MANF缺失不影响肝脏免疫细胞群体分布;MYEL manf^-/-鼠肝脏损伤恢复受阻;MYEL manf^-/-鼠肝脏炎症程度高于C57BL/6对照鼠;MYEL manf^-/-鼠注射APAP后肝脏浸润的单核细胞数量高于野生鼠,但损伤后期Ly6C^low修复型巨噬细胞比例显著低于野生型鼠;MANF缺失后MYEL manf^-/-鼠肝脏单核/巨噬细胞增殖能力显著增强;MYEL manf^-/-鼠外周血CCR2⁺单核细胞增高;hrMANF促进肝损伤修复。结论:MANF可能是AILI中一个重要调节分子,它通过抑制单核细胞表达CCR2,调节单核细胞浸润;并介导促炎性Ly6C^hi巨噬细胞向修复型Ly6C^low巨噬细胞转换,促进肝脏损伤修复。