【摘 要】
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人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)神经定向分化是人类早期神经发育的理想体外研究模型,目前hESCs神经分化的分子机制尚不清楚。利用已建立的hESCs神经分化体系,
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人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)神经定向分化是人类早期神经发育的理想体外研究模型,目前hESCs神经分化的分子机制尚不清楚。利用已建立的hESCs神经分化体系,在神经分化的前22天隔天收取细胞样品,对所收取的细胞样品进行转录组分析。数据分析显示,随着hESCs神经分化的进行,细胞转录组呈现显著的动态表达变化,五个特异性表达的基因模块(Module)依次出现,与hESCs的神经分化密切相关。根据Module基因的动态表达,我们把hESCs神经分化过程分为五个阶段,并从每个Module中鉴定出对应于每个神经分化阶段的标记基因。此外,我们还发现FGF,TGF-β,WNT,HEDGEHOG和NOTCH等重要细胞信号通路在hESCs神经分化过程中顺序活化。基于转录组表达谱的动态变化对hESCs神经分化过程进行分阶段研究,从胞内基因表达和胞外信号通路两个方面对hESCs神经分化的分子机制进行阐明,为诱导hESCs高效分化为特定神经元亚型奠定了基础。 上述研究显示,HEDGEHOG信号通路在hESCs神经分化的d6~d14天持续活化,而SHH(Sonic Hedgehog)作为HEDGEHOG信号通路家族成员之一,对基底前脑胆碱能神经元(Basal forebrain cholinergic neurons,BFCNs)的发育分化起到至关重要的作用。BFCNs投射系统的退行性病变是导致阿尔兹海默症(Alzheimers disease,AD)病人出现空间认知功能障碍的主要原因。基于对hESCs神经分化机制的阐明,我们成功建立了从hESCs高效分化为BFCNs的方法。免疫染色分析和电生理实验证明,这些BFCNs是成熟且有功能的神经元。将hESCs来源的hBFCN前体细胞移植到AD小鼠模型的前脑基底核(Nucleusbasalis of Meynert,NBM),这些前体细胞能在宿主小鼠NBM中存活,向胆碱能神经元定向分化,并在宿主动物脑内的神经网络中迁移。行为学检测显示,小鼠学习和空间记忆等的认知功能得到了明显的改善。这些结果为神经元退行性疾病的细胞替代治疗研究奠定了基础。
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