从最初的临床前实验室研究,到进入在人体上进行的RCT随机临床试验,直到一项新的药物或新的治疗手段获得安全性与有效性的确认,最终获得批准应用于临床医疗活动,需要耗费大量的时间与金钱。耗时往往十余年,耗资动辄千万美元计。若按时间划分,可将新药研发的进程分为临床前研究(主要包括筛选发现可能的新药,在实验室中进行的动物实验)和临床试验。临床试验的目的是为了探索对罹患某种疾病(或某种医疗情况)的病人最合适的处理手段(如药物治疗)。为达到研究目的,需要在病人(或健康受试者)身体上进行临床试验,应遵循试验设计原理与相应临床医学准则。临床试验通常分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期四个阶段。其中,研究首次用于人体试验的受试药物的Ⅰ期临床试验需要从预先给定的剂量水平中选择一个合适的目标剂量以用于后续的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,如药物毒性指标的最大耐受剂量MTD(maximum tolerated dose),药物有效性指标的最小有效剂量MED(minimal effective dose)等。目前的Ⅰ期临床试验的设计类型可以大体分为参数设计类型与非参数设计类型。Ⅰ期临床试验参数类型设计依赖相对准确的受试药物事前信息建立假定的剂量-响应模型,进而探索目标剂量。参数类型设计得到的目标剂量相对精确但也有两个主要缺点:①对于先验信息准确度的要求较高。受试药物的事前信息往往依赖于临床药物学家对于药物信息的了解。事实上在试验完成之前是无法充分获得准确的事前信息的,研究者对于获得的事前信息的准确度也是没有把握的。②操作上较为繁琐,要求复杂的事后计算与推断。而与之相反,因为并不要求预先假定的剂量-响应曲线同时在具体的试验流程上较为简便直观、容易研究者理解把握,非参数类型设计广泛应用于Ⅰ期临床试验中,但缺点在于估计精度不足。因此在Ⅰ期临床试验设计中,为了平衡参数类型设计与非参数类型设计的利弊,一方面希望拥有非参数类型试验设计操作简便的优点,另一方面又希望尽可能的提高临床试验的研究效率,提高探索的目标剂量估计值的精度、克服非参数类型试验设计精度不足的弱点,在此期望之下强化瓮过程设计(RUPs design)应运而生。在RUPs设计中,每个受试者均从初始剂量开始遵循药物爬升方案逐一剂量水平的服用受试药物,直到在某一剂量水平探测到预期的药物响应之后就停止剂量爬升并记录下相应的药物响应剂量水平。当所有的受试者均按照试验方案服用药物、整体试验进程停止之后,应用强化瓮过程方法(RUPs approach)分析获得试验的数据进而得到目标剂量的事后点估计值。作为自适应设计的贝叶斯(Bayes)非参数设计类型,RUPs设计不但秉承了传统Ⅰ期临床试验非参数类型设计操作相对简单、直观的特点,也在结合了贝叶斯方法优点的基础上,提高了Ⅰ期临床试验中探索目标剂量的精度。同时,以RUPs方法为理论基础的RUPs设计也避免了参数类型设计中精确模型参数设定的要求和复杂的统计分析过程。近年来,已经有相关的理论与方法学探讨关注RUPs设计的特点以及RUPs设计在Ⅰ期临床试验中的应用前景。但这些研究仅仅是停留于理论探讨阶段,对于RUPs设计应用于临床试验中可能存在问题的研究尚未有相关研究。因此,如何从Ⅰ期临床试验应用的实际出发讨论RUPs设计的特点,使之在伦理学与研究效率间达到更好的平衡,应用RUPs方法更好的服务于Ⅰ期临床试验的实际情况,还需要进一步的研究和探索。本课题对于自适应设计非参数类型的RUPs设计进行了研究与探索,主要改进了传统RUPs设计的试验流程,编写了SAS程序以便于更高效的应用RUPs方法,从临床实践的角度出发讨论了RUPs方法探索目标剂量时的操作流程与推断策略,能更准确有效的探索目标剂量;同时讨论了应用RUPs方法处理爬坡试验设计中的临床试验数据获得更为准确目标剂量事后点估计值的研究效率。对于改进RUPs设计,从先验猜测的各参数入手分别考虑了基于准确的先验猜测与无法获得准确的先验猜测的两种情况下提出利用SAS程序应用RUPs方法来探索目标剂量点估计值的操作流程与策略。同时利用SAS程序遵循爬坡设计的试验流程与RUPs方法处理数据的特点,讨论了RUPs方法在爬坡设计试验数据中的应用。以上两个部分的主要内容包括:①改进了RUPs试验设计的流程,采用了包含次要结果的多结果RUPs方法作为其理论基础。②利用SAS程序更有效的计算目标剂量事后点估计值。③通过计算机Monte Carlo模拟发现:当目标剂量的先验猜测准确时,只需要直接选择现有条件下最准确的各参数组合,就可以得到最精确的目标剂量事后点估计值;当对于先验猜测准确性的把握度不足时,就需要利用临床试验药物响应数据来缩小先验猜测各参数的可能取值范围,同时考虑各种组合下目标剂量点估计值的波动情况。此时最接近准确的目标剂量实际情况的参数组合,所得到的事后估计值波动也最小。④通过模拟试验的结果,提出了分别在准确的先验猜测、无法获得准确的先验猜测的条件下,获得准确的目标剂量事后点估计值的操作流程与推断策略。⑤考虑了利用RUPs方法来处理爬坡试验设计的临床数据,从而获得更准确的目标剂量估计值的可能性。在一定条件下,利用RUPs方法处理爬坡设计的试验数据可以得到更准确的目标剂量估计值。本文以新药Ⅰ期临床试验设计为主线,在以往RUPs设计与RUPs方法理论研究的基础上,从临床试验具体应用的角度出发,由临床试验设计的试验流程和统计推断策略入手,改进了基于RUPs方法的RUPs设计试验流程,并对其在临床应用中的某些相关问题进行了探索和研究,期望能够为自然科学基金课题(临床试验中自适应设计的理论与应用研究,编号:30671823)的进一步研究打下基础,为RUPs设计在Ⅰ期临床试验中的应用提供参考。本课题的创新点主要包括以下几点:①从Ⅰ期临床试验实际应用的角度,改进了RUPs设计②编写了SAS程序为应用RUPs方法提供了便利条件③从实践的角度出发,讨论了基于多结果RUPs方法的改进RUPs设计在不同先验猜测的条件下的应用流程与推断目标剂量策略④初步探讨了利用RUPs方法来处理爬坡试验设计的临床数据的可能性。