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本论文由两章组成。第一章详细论述了玉蜀黍平脐蠕孢(Bipolaris maydis)的化学成分组成及药理活性研究。第二章详细论述了四甲基吡嗪类化合物的全合成研究和绝对构型的确定。
一．玉蜀黍平脐蠕孢(Bipolaris maydis)次生代谢产物及药理活性研究
玉蜀黍平脐蠕孢(Bipolaris maydis)又名玉米小斑病菌，是一类重要的植物致病菌，可以引起南部玉米叶枯病，这类植物叶部疾病主要发生在温暖和潮湿的地区，比如：美国东南部、拉丁美洲、印度的部分地区、欧洲和中国的大多数地区，导致玉米严重减产，造成严重的农业经济作物的损失。我们从金线莲的叶中分离纯化得到了玉蜀黍平脐蠕孢，并通过固体培养大米发酵，乙醇提取，有机溶剂萃取的方法得到总膏。相继采用正相硅胶色谱柱、凝胶SephadexLH-20、ODS反相柱色谱、半制备HPLC等分离手段，并综合利用UV、HRESIMS、X-ray单晶衍射、IR、NMR、ECD计算等波谱技术和分析方法鉴定了25个化合物(15个为新化合物)，包括terpestacin类的二倍半萜(1-13)、ophiobolin类的二倍半萜(14-21)和其他类型化合物(22-25)。我们对分离到的这25个化合物进行了细胞毒、免疫抑制、抗炎、抗菌等活性的筛选，结果显示化合物14和15有潜在的免疫抑制活性，对于anti-CD3/anti-CD28单克隆抗体(mAbs)所引起的小鼠脾细胞增殖具有明显的抑制活性，IC50值分别为5.28和9.38μM，同时还可抑制脂多糖(LPS)刺激下的小鼠脾细胞增殖，IC50值分别为7.25和16.82μM。这是ophiobolin型二倍半萜类化合物作为免疫抑制剂的首次报道，可以开发用于自身免疫性疾病治疗的新型免疫抑制药物提供了新的化学结构参考。
二．四甲基吡嗪类化合物的全合成及绝对构型的确定
海洋拥有丰富的微生物资源，尤其是海洋来源的真菌等。由于海洋独特的环境，海洋来源的真菌是结构新颖以及生物活性多样的天然产物的丰富来源，因此也是药物研究的重要宝库。朱黄青霉(Penicillium minioluteum，Talaromyces minioluteus)属于青霉属，是来自海洋的一种真菌。我们课题组前期从海洋来源的朱黄青霉中分离得到了三个四甲基吡嗪类化合物talaropyrazinesA-C。由于该类化合物量极少，且其脂肪链上含有邻二醇的结构，故其构型无法通过NOESY谱图、圆二色谱和计算等波谱技术和方法确定，故我们采用全合成的方法来确定该类化合物的相对及绝对构型。最终，我们首次合成了talaropyrazinesB,C的所有可能的构型，并发现该类化合物的邻二醇部位容易翻转，从而发生消旋。这种消旋现象提示我们具有该类结构的化合物，在天然产物的分离过程中，应该避免有水且温度不宜过高。
一．玉蜀黍平脐蠕孢(Bipolaris maydis)次生代谢产物及药理活性研究
玉蜀黍平脐蠕孢(Bipolaris maydis)又名玉米小斑病菌，是一类重要的植物致病菌，可以引起南部玉米叶枯病，这类植物叶部疾病主要发生在温暖和潮湿的地区，比如：美国东南部、拉丁美洲、印度的部分地区、欧洲和中国的大多数地区，导致玉米严重减产，造成严重的农业经济作物的损失。我们从金线莲的叶中分离纯化得到了玉蜀黍平脐蠕孢，并通过固体培养大米发酵，乙醇提取，有机溶剂萃取的方法得到总膏。相继采用正相硅胶色谱柱、凝胶SephadexLH-20、ODS反相柱色谱、半制备HPLC等分离手段，并综合利用UV、HRESIMS、X-ray单晶衍射、IR、NMR、ECD计算等波谱技术和分析方法鉴定了25个化合物(15个为新化合物)，包括terpestacin类的二倍半萜(1-13)、ophiobolin类的二倍半萜(14-21)和其他类型化合物(22-25)。我们对分离到的这25个化合物进行了细胞毒、免疫抑制、抗炎、抗菌等活性的筛选，结果显示化合物14和15有潜在的免疫抑制活性，对于anti-CD3/anti-CD28单克隆抗体(mAbs)所引起的小鼠脾细胞增殖具有明显的抑制活性，IC50值分别为5.28和9.38μM，同时还可抑制脂多糖(LPS)刺激下的小鼠脾细胞增殖，IC50值分别为7.25和16.82μM。这是ophiobolin型二倍半萜类化合物作为免疫抑制剂的首次报道，可以开发用于自身免疫性疾病治疗的新型免疫抑制药物提供了新的化学结构参考。
二．四甲基吡嗪类化合物的全合成及绝对构型的确定
海洋拥有丰富的微生物资源，尤其是海洋来源的真菌等。由于海洋独特的环境，海洋来源的真菌是结构新颖以及生物活性多样的天然产物的丰富来源，因此也是药物研究的重要宝库。朱黄青霉(Penicillium minioluteum，Talaromyces minioluteus)属于青霉属，是来自海洋的一种真菌。我们课题组前期从海洋来源的朱黄青霉中分离得到了三个四甲基吡嗪类化合物talaropyrazinesA-C。由于该类化合物量极少，且其脂肪链上含有邻二醇的结构，故其构型无法通过NOESY谱图、圆二色谱和计算等波谱技术和方法确定，故我们采用全合成的方法来确定该类化合物的相对及绝对构型。最终，我们首次合成了talaropyrazinesB,C的所有可能的构型，并发现该类化合物的邻二醇部位容易翻转，从而发生消旋。这种消旋现象提示我们具有该类结构的化合物，在天然产物的分离过程中，应该避免有水且温度不宜过高。