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目的:血管性痴呆(Vascular dementia,VD)是老年人群的常见疾病,慢性脑灌注不足是VD的主要病因,VD是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的危险因素之一。治疗早期AD的药物,如多奈哌齐,可以改善VD引起的认知退行性病变,但作用有一定的局限性。白藜芦醇是一种从中药虎杖中提取的具有良好抗氧化作用的天然化合物,能改善心血管疾病,延缓衰老,发挥神经保护作用。课题组前期研究发现,多奈哌齐能通过减少VD大鼠大脑皮层细胞HDAC6核转移,从而增加BDNF表达,保护慢性脑缺血损伤的细胞。本实验通过比较白藜芦醇与多奈哌齐对脑部慢性低灌注大鼠认知功能障碍的改善作用,探讨白藜芦醇改善脑部慢性低灌注大鼠认知功能退化的可行性,为白藜芦醇的进一步开发和应用提供了研究基础。方法:本实验使用双侧颈总动脉闭塞(Bilateral Common Carotid Artery Occlusion,BCCAO)模型大鼠研究慢性脑缺血引起的神经退行和认知退行。分别使用白藜芦醇和多奈哌齐进行给药治疗。使用Morris水迷宫实验和跳台实验检测实验大鼠认知水平和记忆水平。尼氏染色检测神经元细胞形态,高尔基染色检测神经树突棘密度,DHE染色检测ROS生成。通过免疫荧光研究HDAC6分布,并通过检测胞浆胞核蛋白进一步验证。通过ChIP探索BDNF启动子与HDAC6的结合。Western blot 检测 BDNF、p-AMPK/AMPK、p-AKT/AKT表达水平。体外实验使用OGD/R处理PC12,分别使用白藜芦醇和多奈哌齐加药处理。Western blot检测HDAC6胞浆胞核表达水平,BDNF、p-AMPK/AMPK、p-AKT/AKT表达水平。成果:本实验通过Morris水迷宫实验和跳台实验,发现多奈哌齐和白藜芦醇均能改善BCCAO大鼠的认知和记忆功能障碍。通过尼氏染色、DHE染色和高尔基染色,我们发现白藜芦醇和多奈哌齐可以改善神经细胞形态,减少ROS,增强突触可塑性。白藜芦醇和多奈哌齐均可增加脑内BDNF水平。多奈哌齐能减少皮层HDAC6核转移从而增加BDNF mRNA转录,但在海马体内没有作用。白藜芦醇能激活BCCAO大鼠脑内p-AMPK/AMPK、p-AKT/AKT表达。使用OGD/R处理PC12细胞进行体外验证,发现白藜芦醇及多奈哌齐均能减少HDAC6核转移,并增加BDNF mRNA表达,白藜芦醇加药同样能激活OGD/R处理PC12细胞p-AMPK/AMPK、p-AKT/AKT表达。由此推测白藜芦醇能通过减少HDAC6核转移从而增加BDNF mRNA转录,保护神经损伤。结论:本实验研究发现,相较于多奈哌齐,白藜芦醇在BCCAO大鼠脑内作用范围更广泛。白藜芦醇能通过减少HDAC6核转移,增加p-AMPK/AMPK、p-AKT/AKT表达,刺激BDNF表达,提示白藜芦醇对治疗缺血性痴呆有较好的应用前景。