金属配合物作为抗肿瘤药物的设计与合成以及它们的作用机制、与生物分子的反应性能的研究一直是生物无机化学的研究热点。在金属配合物中，顺铂是当今应用最为广泛的抗肿瘤药物之一，它的发现以及在临床上的成功应用拉开了研究和开发铂类抗肿瘤药物的序幕。而顺铂存在的着水溶性差、对人体正常器官有严重的毒副作用和一些肿瘤细胞对它具有抗药性等缺点，这些缺点使设计合成新的具有高效低毒的铂类抗癌药物成为当前的研究热点。在本论文的第一章，综述了具有抗癌活性的铂类化合物的最新研究进展和我们的研究目标。 在铂类化合物的研究进展中，多核铂(Ⅱ)化合物由于在结构上打破了经典的构效关系，而且与DNA作用方式完全不同于顺铂而最为令人关注。在一系列设计合成的多核铂配合物中，最具有代表意义的是以柔性脂肪胺为配体的单功能多核铂类化合物的合成，除此之外，还有一些以刚性环为配体的双核铂配合物也被合成。但配体中含有苯环的多核铂配合物却鲜有报道。 在本论文第二章报道了一个以4，4．二胺二苯基甲烷为桥连配体的单功能1，1/c，c型的双核铂化合物{[cis—Pt(NH3)2Cl]2(4，4—methylenedianiline)}(NO3)2(Pt—L1)。该配体实现了刚性和柔性的结合。所得到的双核铂配合物Pt—L1具有很好的水溶性。为研究Pt—L1的作用机制及其与一些重要的生物分子反应的性能，利用1H NMR和2D[1H，15N]HSQC NMR技术跟踪了该化合物的水解情况以及它与5—GMP、GSH的作用。低的水解趋势、与5—GMP快速的作用以及与GSH反应的惰性都是这个化合物具有的独特特点。这些特点对提高该化合物的抗癌效果和降低毒副作用以及减少被降解失活的可能性有着重要的意义。另外Pt—L1可以使B构型的CT—DNA部分的向Z构型转变，而且它与DNA的作用方式完全不同于顺铂。对小鼠的白血病细胞(P-388)和人体非小细胞肺癌细胞(A—549)的毒活性测试中，它的毒活性在大多数被测浓度下超过了顺铂。进一步说明多核铂化合物与DNA的作用以及是否能使DNA的构象发生变化都对毒活性有着重要的影响。总之，Pt—L1本身具有的这些性质以及表现出的较好的生物活性对新的多核铂类化合物的设计与合成起着重要的指导作用。 为初步探索具有相似桥连配体结构的1，1/c，c型双核铂(Ⅱ)化合物所具有的构效关系，在第三章我们合成了一个以1，4-二(氨甲基)苯为配体的单功能1，1/c，c型双核铂(Ⅱ)配合物{[cis—Pt(NH3)2Cl]2(α，α—diamino—p—xylene)｝(NO3，)2(Pt—L2)。结合我们在第二章合成的Pt—L1，利用CD光谱技术和凝胶电泳的方法研究比较了Pt—L1、Pt—L2和CT—DNA的作用以及与pUC 19质粒DNA的结合能力。研究结果表明，Pt—L1与CT—DNA的作用强于Pt—L2。Pt—L1可以使CT—DNA更偏离B构型，使CT—DNA从B到Z构型转化的趋势更强；而且Pt—L1与pUC 19质粒DNA的结合能力也强于Pt—L2。产生这个结果的原因，应当是和Pt—Ll、Pt—L2配体的结构有关。配体的结构直接影响着配合物与DNA的结合能力和对DNA构象的干扰。在对人胃癌细胞(SGC—7901)和人体非小细胞肺癌细胞(A—549)的毒活性测试中，Pt—L1比Pt—L2显示出了更强的细胞毒活性。这一结果与Pt—L1、Pt—L2和DNA作用的结果是一致的。说明配合物与DNA的结合能力以及对DNA构象的干扰程度都对配合物的抗肿瘤活性有着重要的影响。本研究工作初步确立的构效关系为进一步合理设计具有高效低毒的双核铂(Ⅱ)化合物提供了理论基础和指导作用。 除了多核铂(Ⅱ)化合物的发展令人瞩目外，Pt(Ⅳ)配合物在克服顺铂的缺点方面也显示出了一些优势，因此有成为一类新型的抗肿瘤药物的潜力。但双核Pt(Ⅳ)配合物的合成还鲜有报道。 在第四章我们以第二章合成的Pt—L1为原料合成了一个新型的轴向配体为羟基基团的{[cis—Pt(NH3)2Cl(OH)2]2(4，4—methylenedianiline)}(NO3)2双核Pt(Ⅳ)配合物Pt—L1-OH。该化合物显示出很好的水溶性。为利用2D[1H，15n]HSQC NMR 技术来研究该化合物与5—GMP和GSH的反应，合成了相应的15N标记化合物15N．Pt—L1-OH。通过对15N—Pt—L1-OH的表征发现，该化合物在水溶液中存在同分异构体。核磁共振研究结果显示，5—GMP能在0.5小时内将这个双核Pt(Ⅳ)配合物完全还原，而GSh在6小时以后才能够部分地将它还原。这样快速的被5—GMP还原在以前从没有过报道，这为进一步合理的设计Pt(Ⅳ)配合物作为抗肿瘤药物提供了新的例证。另外该化合物与GSH反应的惰性对于减少铂类药物的副反应和提高它们的治疗效果有着积极的意义。 一些轴向配体为羧酸根基团的Pt(Ⅳ)配合物也显示出了的潜在抗癌活性。但目前就我们所知，轴向配体为羧酸根基团的双核Pt(Ⅳ)配合物的合成还鲜有报道。因此在第五章我们以第四章合成的轴向配体为羟基基团的｛[cis—Pt(NH3)2Cl(OH)2]2(4，4—methylenedianiline)}(NO3)2双核Pt(Ⅳ)配合物Pt—L1-OH为原料，合成了一个新型的轴向配体为羧酸根基团的双核Pt(Ⅳ)化合物{[cis—Pt(NH3)2Cl(OCOCH3)2]2(4，4—methylenedianiline))(NO3，)2(Pt—L1-酯)。用1HNMR和ESMS对其进行了结构表征。同时合成了相应的15N标记的15N—Pt—L1-酯。2D[1H，15N]HSQC NMR发现，该化合物在水溶液中存在同分异构体。用CD光谱分别研究了Pt—L1-OH和Pt—L1-酯与CT—DNA的作用并进行了比较。结果显示，Pt—L1-酯比Pt—L1-OH能更有效的扰乱CT—DNA的二级结构，使其更偏离B构型。这说明Pt—L1-酯与DNA的结合能力比Pt—L1-OH更强一些。选择了人宫颈癌细胞(Hela)和人前列腺癌细胞(PC-3)对Pt—L1-OH并和Pt—L1-酯进行了细胞毒活性的测试。实验结果显示，在整体上两个化合物的细胞毒活性都比顺铂低。Pt—L1-酯和Pt—L1-OH在整体上比较，Pt—Lr—酯的细胞毒活性比Pt—L1-OH高。这个结果与Pt—L1-酯、Pt—L1-OH和CT—DNA的作用结果是一致的，说明它们与DNA作用的强弱以及对DNA构象干扰的程度直接影响着它们的生物活性。也显示Pt(Ⅳ)配合物的脂溶性在构效关系中扮演着重要的角色。通过比较Pt—L1-酯和Pt—L1-OH与DNA的作用以及两者在毒活性方面的差异，为进一步合理设计双核Pt(Ⅳ)配合物提供了重要的理论依据和指导作用。