多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM),也称作浆细胞骨髓瘤或卡勒病,是一种血液系统恶性肿瘤,占全部恶性肿瘤的1%。尽管目前大剂量化疗伴自体造血干细胞移植以及蛋白酶体抑制剂等治疗方案研究取得了较大进展,但耐药和复发仍是MM治疗的一大难题,寻找新的抗MM治疗方案仍是临床亟待解决的课题之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACIs)是一类以组蛋白乙酰化修饰为作用靶点的新型抗肿瘤药物,主要通过诱导肿瘤细胞选择性凋亡、上调抑癌基因表达、增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,进而提高p21等基因的表达水平等途径发挥抗肿瘤作用。研究发现,辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)一第2代HDACIs已被用于临床治疗复发或难治的皮肤T淋巴细胞瘤。新近临床前研究结果还发现,SAHA还具有良好的抗MM作用,但在晚期多发性骨髓瘤病人的一期口服临床试验中,SAHA单药效果较弱。因此,阐明IDACIs抗MM作用的分子机制,探讨提高HDACIs抗MM疗效的合理治疗方案对于提高MM防治水平具有十分重要的意义。细胞自噬(autophagy)是一种基本的代谢机制,是由溶酶体功能介导的降解非必要或功能异常细胞内容物的过程。即从粗面内质网无核糖体附着区脱落的双层膜包裹一些损坏蛋白或细胞器等成分形成自噬体(autophagosome),以实现细胞清除或降解自身受损的多余的生物大分子和细胞器,以维持内环境稳态的重要过程。细胞自噬包括三种方式：大自噬(macroautophagy, MA)、分子伴侣自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)与微自噬(microautophagy)。近年研究发现,自噬与肿瘤发生发展密切相关,细胞自噬活性状态的改变能影响抗肿瘤药物的抗瘤效应。有学者报道,调节大自噬活性能改变SAHA的抗胶质母细胞瘤作用。目前研究还发现,CMA途径中的关键限速蛋白一溶酶体相关膜蛋白(Lysosome-associated membrane protein 2A, LAMP2A)在乳腺癌或肺癌中高表达,且沉默LAMP2A或过表达LAMP2A具有抑制或促进乳腺癌或肺癌细胞生长的作用,提示CMA可能也在MM发生发展中发挥重要作用。然而,目前国内外有关HDACIs—SAHA调节MM自噬的作用以及调节自噬活性对SAHA抗MM作用的研究未见文献报道。本研究在观察SAHA对MM细胞自噬活性的调节及其机制的基础上,通过自噬水平的调节,探讨了调节自噬对SAHA抗MM作用的影响及其可能分子机制。我们发现在多发性骨髓瘤细胞中SAHA能够通过抑制AKT/mTORC1通路激活自噬。联用自噬抑制剂3-MA使自噬水平在原有基础上下降,则SAHA抗多发性骨髓瘤细胞增殖效果增强,细胞凋亡增多。另外我们在构建人LAMP2A-shRNA重组慢病毒载体的基础上,获得稳定低表达LAMP2A的多发性骨髓瘤细胞株。我们发现下调LAMP2A表达明显抑制MM.1S细胞的增殖并增强SAHA抗骨髓瘤细胞的作用,下调LAMP2A表达抑制MM.1S细胞乳酸分泌。本研究有望完善自噬与MM关系的认识,为MM的研究提供新的思路,并为临床MM的诊治提供新的可能靶点和有益线索。