纳米混悬剂,是近几年来发展起来的新型制剂。它是指以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂,将药物颗粒分散在水中,通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系。纳米混悬剂不需要任何载体,它是通过物理手段将粒径粉碎到纳米级别,可以有效地提高药物的溶解度、溶出速度和生物利用度,具有载药量高和给药途径多样等优点,适用于水不溶或水不溶油不溶性药物。第一章研究了新型抗肿瘤药3-(4-溴苯基)-2-(乙砜基)-6-甲基喹喔啉-1,4-二氧化物(Q39)纳米混悬剂的制备及其体内外评价。为了提高Q39的溶解度和抗肿瘤效果,以泊洛沙姆为稳定剂,用沉淀-高压均质联合法制备Q39纳米混悬剂,并进行了表征,包括粒径、多分散性指数、形貌、溶解度、溶出速度、稳定性、晶型和缓释等。纳米混悬剂的粒径约为300nm,多分散性指数为0.125；颗粒形貌呈圆球状(P188纳米混悬剂)和长柱状(P85纳米混悬剂)；制成纳米混悬剂后,药物的溶解度和溶出速度都明显提高,有助于药物的快速溶出和吸收。此外,药物的稳定性也明显提高,且药物晶型在制备过程中保持稳定。纳米混悬剂不仅可以提高药物的靶向性,增加药物在肿瘤部位的蓄积,还能增强药物的抗肿瘤效果,明显抑制肿瘤的生长。前面的实验结果证明,纳米混悬剂可以提高药物的溶解度和抗肿瘤效果。为了进一步评价制剂对药物稳定性及毒副反应的影响,选择临床抗肿瘤药物喜树碱,以水溶性维生素E为稳定剂,用超声-沉淀分散法制备了喜树碱纳米混悬剂,并对其理化性质进行了一系列评价：纳米混悬剂的粒径为210nm,多分散性指数为0.234,且颗粒呈长柱状；喜树碱的溶解度和溶出速度也都明显增加,有利于提高药物的快速吸收和抗肿瘤效果。此外,储存两月后,粒径、多分散性指数和药物含量基本保持不变,说明纳米混悬剂具有较好的稳定性。而与溶液相比,纳米混悬剂可以明显延长喜树碱在弱碱性条件下的半衰期,有助于保持药物的活性。同时纳米混悬剂能促进肿瘤细胞对药物的摄取,提高药物在胞内的蓄积,增强药物的抗肿瘤活性。在此基础上,我们进一步探索了纳米混悬剂的入胞机制。结果表明纳米混悬剂的摄取是一个以网格蛋白和小窝内陷介导的能量依赖性胞饮作用。在体外研究基础上,我们进一步评价了喜树碱纳米混悬剂的体内疗效,并初步研究了其抗肿瘤机制。药动学结果显示,与溶液相比,喜树碱纳米混悬剂能够提高药物的药时曲线,缩短药物的分布时间,延长消除时间和平均滞留时间,从而提高药物的生物利用度。药效学结果显示,与溶液和对照组相比,纳米混悬剂能明显抑制肿瘤的生长,提高裸鼠的存活率。之后我们对制剂的安全性进行了评价,结果显示,与溶液相比,纳米混悬剂还可以明显降低药物对机体的毒副作用。除此之外,我们体外模拟了肿瘤组织的微环境,考察了低氧和低pH对药物摄取的影响,结果发现低pH不影响药物的摄取,而低氧明显不利于药物的摄取。