TDP-43和FUS是两个多功能型的DNA/RNA结合蛋白,近年来发现它们的基因突变或功能异常都能够引起肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTLD-U)这两种神经退行性疾病。一些研究结果显示,TDP-43蛋白在患者体内可能发生一系列的修饰异常,包括泛素化、过磷酸化、被切割截短、异常分布、形成聚集体。目前对这两种蛋白质引起神经退行性疾病的致病机理所知甚少。　　 我们在实验室已建立的TDP-43转基因果蝇模型基础上,对TDP-43的致病机制进行了初步研究。TDP-43在ALS或FTLD-U患者的病理组织内常被异常切割,这提示一些蛋白酶或肽酶可能参与TDP-43的致病过程。因此本项研究选定了7个果蝇的蛋白酶或肽酶作为候选基因,将它们的突变或RNAi品系引入hTDP-43果蝇疾病模型中做小规模筛选,结果筛选到svr、NnaD、Ide三个基因的突变或RNAi品系能够影响由hTDP-43引起的果蝇眼睛表型。这三个基因的人类同源基因分别为M14羧肽酶家族的CPD、Nnal以及M16蛋白酶家族的IDE,研究它们在人源细胞系中对TDP-43的影响,将有助于揭示蛋白酶或肽酶参与TDP-43致病过程的可能机制。　　 为了研究FUS的致病机制,实验室构建了FUS转基因果蝇,通过Gal4-UAS系统将人源的FUS基因在果蝇的不同组织或细胞亚群中表达,建立起了FUS果蝇疾病模型。在参与FUS果蝇模型的表型鉴定时,本文初步探讨了在运动神经元中表达FUS能够使幼虫的运动能力明显下降。