本文分为两个部分进行探讨：　　第一部分 HDAC抑制剂Largazole类似物的设计合成和构效关系研究　　组蛋白乙酰化是表观遗传调控的重要方式之一。这一过程是由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同调控。肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N.端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。HDAC是调控基因表达的关键蛋白酶，其功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能抑制HDAC的活性，并改变组蛋白的乙酰化状态，诱导肿瘤细胞生长停滞、分化或凋亡，具有明显的抗肿瘤活性。近期的实验结果表明，HDACi可能也具有抗炎及免疫调节作用。现有的HDACi可以分为以下几大类:异羟肟酸类、苯甲酰胺类、短链脂肪酸、缺电子酮类以及大环多肽。HDACi基本含有三部分结构，分别为Zn2+螯合部分(ZBG)、疏水性连接部分和表面识别结构域。　　Largazole由Luesch等人从佛罗里达的海洋蓝藻Symploca sp.中分离得到，具有独特的十六元环肽内酯类结构。体外药理实验显示，Largazole是很好的HDACi，同时能够选择性抑制Ⅰ型HDACs。我们的研究工作，首先，简化天然产物Largazole的十六元大环结构，将C7位甲基消除得到2，4-双噻唑衍生物及C17位构型反转衍生物。紧接着，将大环环酯肽开环，分别考察噻唑-噻唑偶联片段、乙酰氨基、L-缬氨酸以及侧链硫酯片段各部分对HDAC抑制活性的影响，成功的将异羟肟酸作为ZBG引入到化合物中取代硫酯。其次，用2，2-双噻唑结构替代2，4-双噻唑结构，在现有合成方法的基础上有利于在噻唑环上不同取代位置引入不同取代基，分别考察了噻唑A环与B环上的取代基效应、疏水侧链片段以及不同ZBG效应，得到一系列具有较好HDAC抑制活性和选择性的化合物。对以化合物48f为代表的系列化合物进行了系统的药理学评价，该系列化合物在体内外均呈现较好的生物活性。　　第二部分 KCNQ激动剂化合物库的设计合成和构效关系研究　　Retigabine是一个已经上市的KCNQ钾通道激动剂，可以明显增大M电流，降低神经元兴奋性，具有很好的抗惊厥作用。具体表现为可左移钾电流激活曲线，并加快激活速度，减慢灭活速度。但现有的研究对于Retigabine的作用位点并不明确，有相关报道表明可能与S5亚单位上的一个氨基酸残基W236相关。另外，Retigabine以几分子形式与一个钾通道复合物相互结合，如何发挥其激动活性尚不明确。我们基于多样性导向合成(DOS)策略，进行KCNQ钾通道激动剂Retigabine衍生物的设计合成和构效关系研究，得到了以化合物L5-1为代表的一系列化合物。并以此为基础设计合成小分子探针化合物对其作用机制进行研究。在细胞水平上，化合物L5-1能有效激活KCNQ2钾通道，与Retigabine相当;动物上，化合物L5-1能有效的治疗PTZ诱导的惊厥，且与Retigabine相当。同时，药代动力学研究表明，化合物L5-1能更有效进入脑组织。我们成功的将Retigabine改造成为制备更为简单，KCNQ激动活性和动物抗惊厥作用相当的化合物。