论文部分内容阅读
背景与目的：食管癌是一种常见的消化道恶性肿瘤,我国作为食管癌高发的地区之一,其发病率和死亡率居高不下。近年来伴随着分子生物学的快速发展,研究者针对食管癌的发生发展及诊治进行了大量深入的基础和临床研究,并取得了一定的进展,但目前国内外报道的食管癌术后五年生存率仍低于20%。食管癌的发生、发展涉及多种基因的异常改变和多种分子生物学机制的共同作用,是多种改变逐渐积累的过程。人类表皮生长因子受体2(Human epidermal-growth-factor recepter2/Human EGF receptor type2, Her-2)属于一种具有酪氨酸酶活性的跨膜糖蛋白,是表皮生长因子受体家族的第二个成员,参与酪氨酸酶信号转导,促进细胞增生。原癌基因Her-2最初是于1981年被Shih等从神经母细胞瘤中发现的一种新的癌基因,并命名为neu。后期大量基础和病理研究表明Her-2在正常组织中表达阴性或仅有少量表达,而在多种肿瘤中存在高表达,并提示与肿瘤预后不良有关。目前关于Her-2在食管癌组织中的表达及其意义的研究较少。本研究旨在检测Her-2在食管癌组织中的表达水平,及其与患者临床病理特征的关系和对预后的影响,以探讨Her-2在食管癌发生发展过程中发挥的作用。方法：选取在山东大学附属省立医院行食管癌手术R0切除(即镜下切缘未见癌细胞)的72例食管癌患者的肿瘤组织标本进行检测,并随机选取距食管病变边缘5cm以上的经病理科证实的正常食管组织15例作为对照组。所有纳入本研究的食管癌患者均为初治,术前均未接受任何放化疗法。应用免疫组织化学法检测所有87例组织标本中Her-2蛋白的表达情况。将食管癌患者的一般情况及检测数据录入SPSS16.0软件建立数据库并进行统计分析,结合食管癌患者的临床病理资料,应用χ2检验或精确概率法Fisher’s Exact Test比较各组间Her-2蛋白表达的差异情况；Kaplan-Meier法计算患者的总体五年生存率；Log-rank法比较Her-2蛋白高表达组及低表达组间生存情况；利用Cox回归模型分析影响食管癌患者预后的因素。结果：免疫组化结果显示,在72例食管癌组织标本中有20例(27.8%)呈现Her-2蛋白的高表达,52例表现为低表达；而15例癌旁正常食管组织标本中,Her-2蛋白均为低表达,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在35例高分化及中分化食管癌组织中,有3例(8.6%)食管癌组织中Her-2蛋白为高表达,而37例低分化食管癌组织中有17例(46.0%)呈高表达,经校正χ2检验两组间差异具有统计学意义(χ2=10.730, P<0.01)。在4例浸润深度为粘膜及粘膜下层的食管癌组织中未及Her-2蛋白高表达,浸润到肌层的27例组织中有2例(7.4%)呈高表达,41例浸润到外膜的组织中Her-2高表达为18例(43.9%),精确概率法检测三组间具有统计学差异(χ2=12.196,P<0.01)。在54例未查及淋巴结转移的食管癌组织中Her-2蛋白高表达10(18.5%)例,有淋巴结转移的食管癌组织18例中有10例(55.6%)高表达,经χ2检验差异有统计学意义(χ2=9.231,P<0.01)。22例Ⅰ期患者食管癌组织标本中有1例(4.5%)高表达,31例Ⅱ期食管癌组织中有11例(35.5%)为高表达,而19例Ⅲ期食管癌组织中则有8例(42.1%)高表达,经精确概率法检验三组间差异具有统计学意义(χ2=9.751,P<0.01)。然而,Her-2蛋白在不同性别、年龄、肿瘤位置、组织分型、家族史患者食管癌组织中的表达无显著差异。72例食管癌患者的总体五年生存率为27.8%,其中Her-2蛋白高表达组患者的五年生存率显著低于低表达组(5.0%vs36.5%,χ2=31.936, P<0.001)。Cox回归分析结果显示组织分化程度、浸润深度、pTNM分期、Her-2蛋白表达对患者术后五年生存率的影响的差异有统计学意义(P<0.05)。将其对预后有影响的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析,结果显示组织分化程度(RR=3.146,P=0.001)、浸润深度(RR=2.839,P=0.010)、pTNM分期(RR=2.117,P=0.002)、Her-2蛋白表达(RR=2.192,P=0.025)是食管癌患者预后的独立影响因素。结论：采用免疫组织化学技术检测食管癌组织中Her-2蛋白的表达,发现Her-2蛋白在食管癌组织中的表达较正常食管组织的表达升高,这说明Her-2在食管癌的发生发展中可能是一种潜在的致癌基因,其表达的升高在食管癌的进程中发挥着重要功能；Her-2蛋白的表达与食管癌的组织分化程度、浸润深度、淋巴结转移和pTNM分期密切相关。其分化程度越低,Her-2蛋白表达水平越高；其浸润深度越大,Her-2蛋白表达水平越高；查及淋巴结转移的组织Her-2蛋白表达水平较高；pTNM分期越高,Her-2蛋白表达水平越高。然而,Her-2蛋白表达水平与年龄、性别、组织学类型、肿瘤位置、家族史等情况未见相关性。分析食管癌组织中Her-2蛋白表达与患者预后之间的关系时发现高表达Her-2蛋白的食管癌患者五年生存率较Her-2蛋白低表达组低；除分化程度、浸润深度、pTNM分期影响食管癌患者预后之外,Her-2蛋白表达也可以作为食管癌预后的影响因素。Her-2有望成为食管癌一种潜在的分子诊断标记物和临床治疗的新靶点。