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乳腺癌是妇女中最常见的癌症之一,在妇女新发癌症中约占30%,严重威胁着女性健康。乳腺癌分型众多,其组织形态及临床特点不尽相同,各具特点。而乳腺癌的远处转移及化疗抵抗是导致临床预后不佳的主要原因。研究乳腺癌转移及化疗抵抗的相关机制对临床治疗具有重要意义。目的:研究毛细血管扩张共济失调突变基因(Ataxia-telangiectasia mutated,ATM)对乳腺癌转移及化疗敏感性的影响及分子机制。方法:Transwell-migration/invasion法检测应用siRNA或小分子抑制剂抑制ATM后,乳腺癌细胞侵袭迁移变化。ELISA及免疫荧光法检测ATM抑制对乳腺癌细胞分泌免疫因子CCL2、IL-6的影响。Transwell-小室法检测CCL2中和抗体对乳腺癌细胞侵袭迁移的影响。Transwell-小室法检测ATM/CCL2、ATM/IL-6通路在乳腺癌细胞侵袭迁移中的作用。Western blot法探究ATM调控CCL2分泌从而影响乳腺癌细胞侵袭迁移的机制。构建裸鼠三阴性乳腺癌MDA-MB-231肺转移模型,免疫荧光法检测肺转移瘤组织中CCL2、IL-6的表达情况。CCK-8法检测ATM siRNA与化疗药物联用对乳腺癌细胞增殖抑制作用。构建裸鼠三阴性乳腺癌MDA-MB-231原位移植瘤模型,采用纳米多孔硅微颗粒携载ATM si RNA(MSV/ATM),与化疗药物阿霉素联用,观察对肿瘤生长的影响。Ki67法检测肿瘤增殖情况。结果:ATM si RNA及ATM抑制剂显著抑制乳腺癌细胞的侵袭迁移,同时乳腺癌细胞分泌CCL2也受到抑制。CCL2中和抗体可有效抑制MDA-MB-231的侵袭迁移。CCL2、IL-6可促进MDA-MB-231的侵袭迁移,若抑制ATM则作用被有效抑制。ATM抑制后Stat3磷酸化程度降低,降低CCL2分泌,并下调AKT及其磷酸化,β-Catenin表达也受到抑制。在裸鼠人乳腺癌MDA-MB-231肺转移裸瘤结节处CCL2、IL-6表达较高。ATM siRNA可增强乳腺癌细胞对多种化疗药物及PARP抑制剂的敏感性;在乳腺癌裸鼠原位移植瘤模型中,MSV/ATM与化疗药阿霉素也可明显抑制肿瘤组织生长。结论:经由小干扰RNA和小分子抑制剂降低乳腺癌细胞中的ATM表达,可降低肿瘤细胞的侵袭转移。其分子机制可能是ATM调控Stat3磷酸化、AKT、AKT磷酸化和β-Catenin表达,降低趋化因子CCL2分泌。另外在体内外水平,ATM抑制均可有效增强乳腺癌的化疗敏感性。