【摘 要】
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目的:阐明PUMA在甲基苯丙胺介导小胶质细胞活化中的作用及相关分子机制,为甲基苯丙胺致神经炎性反应提供潜在的治疗靶点。方法:应用Western blot检测PUMA蛋白表达、信号通路相
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目的:阐明PUMA在甲基苯丙胺介导小胶质细胞活化中的作用及相关分子机制,为甲基苯丙胺致神经炎性反应提供潜在的治疗靶点。方法:应用Western blot检测PUMA蛋白表达、信号通路相关蛋白及活化的小胶质细胞(M1,M2a和M2c)表型指标;应用Carboxy-H2DCFDA探针检测小胶质细胞内ROS含量;应用染色质免疫沉淀实验检测PUMA启动子区域与核转录因子STAT3之间的相互作用;利用PUMA KO小鼠,结合Western blot和免疫染色的方法,从整体水平进一步验证PUMA在甲基苯丙胺介导小胶质细胞活化中的作用。结果:1)甲基苯丙胺(150 μM)呈时间依赖性上调BV-2细胞和原代小胶质细胞PUMA表达;2)甲基苯丙胺通过作用于BV-2细胞Sigma-1受体而引起PUMA表达上调;3)ROS介导甲基苯丙胺引起的BV-2细胞PUMA表达上调;4)信号通路MAPKs和PI3K/Akt通路磷酸化及其下游核转录因子STAT3转核参与甲基苯丙胺引起的PUMA表达上调;5)甲基苯丙胺(150μM)呈时间依赖性引起小胶质细胞活化M1表型标志物(iNOS)水平升高,而M2a表型标志物(Arginase)表达水平下降,M2c表型标志物(SOCS3)未见显著变化;6)沉默PUMA表达可以显著减少甲基苯丙胺导致的小胶质细胞活化,而过表达PUMA可以加剧小胶质细胞活化;7)整体水平,腹腔注射甲基苯丙胺(30 mg/kg)引起小胶质细胞活化,但在PUMA KO小鼠上不能引起小胶质细胞的活化。结论:甲基苯丙胺引起小胶质的细胞活化是通过作用于Sigma-1受体,引起细胞内ROS生成增多,从而活化MAPKs和PI3K/Akt信号通路,进而促进核转录因子STAT3转核,最终导致PUMA蛋白表达上调并介导小胶质细胞的活化。
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