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研究目的:精神分裂症(schizophrenia,SZ)是一组病因未明的重性精神疾病,具有较高患病率、较高致残率和社会负担沉重等特点。基于目前对SZ发病机制的研究尚未形成新的机制假说,因而其病因学研究也不再局限于遗传学水平以及表观遗传学水平,开始在基因调控方面有所深入。研究发现SZ患者大脑组织的微小RNA(microRNA,miRNA)表达谱较正常对照有显著差异,提示了miRNA可能参与到精神分裂症的发病机制。miR-195(microRNA-195)在中枢神经系统中丰富表达,研究发现其在精神分裂症患者大脑组织及外周血中均有差异表达,并与脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)及γ-氨基丁酸(Gmma-Aminobutyric Acid,GABA)能基因的表达调控有关,包括微清蛋白(Parvalbumin,PVALB)和生长抑素(Somatostatin,SST)。本研究主要探讨miR-195在精神分裂症发病机制的作用,明确miR-195与BDNF、NTRK2(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase 2,神经营养因子受体酪氨酸激酶2)、PVALB以及SST基因表达的相关性以及与药物疗效之间的联系。对象与方法:1.本研究共纳入121例SZ患者和143例正常对照(Healthy Control,HC),使用SYBR Green实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)技术对SZ患者治疗前后及HC外周血单核细胞中miR-195、NTRK2、BDNF、PVALB和SST基因的mRNA(messenger RNA,信使RNA)表达水平进行检测。2.使用PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale,阳性与阴性症状量表)、SDSS(Social Disability Screening Schedule,社会功能缺陷筛选量表)和CGI(Clinical Global Impression,临床疗效总评量表)等三个临床量表进行评估。精神分裂症患者在基线期和8周末进行两次认知评估,正常对照在入组时进行认知评估,评估工具为RBANS。3.根据Kolmogorov-Smirnov正态性检验的结果,选择独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较精神分裂症组和健康对照组各个基因的mRNA表达水平,选择配对样本t检验或配对样本Wilcoxon秩和检验比较精神分裂症患者各个基因mRNA表达水平在治疗前后的变化。根据数据的特征选择Spearman或Pearson相关分析研究miR-195、BDNF、NTRK2、PVALB和SST基因之间表达调控的相关性。4.根据PANSS减分率将患者分为有效组(减分率≥50%)和无效组(减分率<50%),比较两个疗效组和正常对照组间基因表达的差异。此外根据数据的特征选择Spearman或Pearson相关分析研究各个基因mRNA表达和患者临床特征的相关性。结果:1.与正常对照组相比,精神分裂症患者基线期NTRK2和BDNF基因的mRNA表达水平显著升高,差异有统计学意义(P=0.000,P=0.004)。而miR-195、PVALB和SST基因的mRNA表达水平与正常对照组相比无统计学差异。2.在精神分裂症患者中,miR-195表达水平只与PVALB表达水平呈负相关(r=-0.397,P=0.000)。PVALB表达水平与NTRK2、BDNF和SST表达水平均呈正相关(r=0.437,P=0.000;r=0.327,P=0.003;r=0.343,P=0.002)。BDNF表达水平与NTRK2和SST表达水平呈正相关(r=0.338,P=0.002;r=0.539,P=0.000),SST表达水平与NTRK2表达水平呈正相关(r=0.257,P=0.257)。3.精神分裂症患者在接受8周抗精神病药物治疗后,PANSS、SDSS和CGI量表评分显著下降(P均<0.01),RBANS量表除了延迟记忆分数未显著升高外,注意、言语、视觉广度、即刻记忆和总分均显著升高(P均<0.01)。与正常对照组相比,精神分裂症患者RBANS总分及各项因子分均显著降低,差异有统计学意义(P均<0.01)。4.精神分裂症患者在用药前和用药8周末后,miR-195、BDNF、NTRK2、SST和PVALB等表达水平在用药前后均无明显统计学差异(P均>0.05)。5.与精神分裂症患者无效组相比,基线期有效组中miR-195的mRNA表达水平升高,NTRK2和PVALB的mRNA表达水平降低,差异有统计学意义(P=0.015,P=0.002,P=0.016)。基线期有效组与正常对照组相比NTRK2表达水平显著降低,BDNF表达水平显著升高(P=0.016,P=0.007)。6.miR-195和NTRK2的mRNA表达量变化与各量表的分数变化均无相关性。BDNF和PVALB的mRNA表达量变化与PANSS量表和RBANS量表的分数变化有相关关系(r=-0.452,P=0.012;r=0.409,P=0.025;r=-0.420,P=0.021;r=0.393,P=0.393)。SST的mRNA表达量变化只与RBANS量表中的延迟记忆分数呈正相关(r=0.418,P=0.022)。结论:1.miR-195可能不直接参与到精神分裂症的发病机制,而BDNF和NTRK2可能参与精神分裂症的发生。2.miR-195表达水平越高,NTRK2和PVALB表达水平越低的精神分裂症患者,使用抗精神病药物疗效越好。3.miR-195和NTRK2的表达水平变化与抗精神病药物治疗和认知功能无关,BDNF和PVALB均与药物治疗和认知功能有关,而SST仅与认知功能有关。