本研究设计和合成了三种基于可断裂反应的纳米前药体系。研究结果表明,所设计前药体系可以被肿瘤微环境内过度表达的谷胱甘肽或者被生物正交催化剂所激活,发生可断裂反应进而释放出母药和荧光信号分子,这样不仅能够通过荧光成像技术来跟踪监测药物的释放行为,而且还能选择性地杀死肿瘤细胞并有效的抑制肿瘤生长,从而达到诊断治疗一体化的结果。本研究的主要内容和结果如下:1)设计和合成了一种谷胱甘肽响应型分子靶向纳米前药。表皮生长因子受体(EGFR)是分子靶向抗癌药物的理想靶标,同时针对EGFR信号通路的上游和下游关键点而设计的药物体系有望进一步提升药物的疗效。本工作中,将一种黄酮类药物槲皮素经二硫键连接形成一种槲皮素衍生物(QSSQ),并采用共沉淀自组装法与一种EGFR激酶抑制剂埃罗替尼共同构建成纳米前药体系。该体系在一般生理环境下稳定,然而在进入还原型谷胱甘肽(GSH)过度表达的肿瘤组织后其二硫键被断裂,引起纳米粒子破坏并释放出埃罗替尼和槲皮素。埃罗替尼作为活性药物通过抑制EGFR上游信号通路的激酶来阻碍EGFR通路;而释放出的槲皮素不仅由于聚集诱导发光效应(AIE)产生了强烈荧光信号,还可以通过抑制EGFR下游信号通路和埃罗替尼产生药物协同作用。该体系在肿瘤细胞中具有较高的细胞毒性,在异植瘤小鼠体内显示出良好的肿瘤抑制效果。2)设计和合成了金属钯催化的生物正交可断裂反应纳米前药。生物正交可断裂反应已经成为调控生理过程中的新兴手段,然而将其应用于活体内药物释放的相关研究还处于起步阶段。我们所设计的钯催化生物正交前药体系由以下部分组成:钯催化响应的炔丙基、具有自消除性质的香豆素荧光团和抗癌药物氮芥(NCl)。体外实验中,前药分子在钯催化剂的作用下发生生物正交可断裂反应,从而激活前药释放出NCl用于治疗和恢复香豆素的荧光用于成像。将前药分子和钯催化剂载入脂质体中构建成双组分纳米前药体系,该体系被肿瘤细胞摄取后可发生生物正交反应,并可通过单光子和双光子成像观察到细胞内所产生的荧光。更重要的是,该纳米体系在异植瘤小鼠模型中可以有效地抑制肿瘤生长,展现出很好的治疗效果。3)设计合成了四嗪催化的生物正交可断裂反应纳米前药。该前药体系由乙烯基、抗癌药物喜树碱(CPT)、自消除连接基团和近红外染料尼罗蓝(NB)组成。在四嗪催化剂的作用下,近红外前药上的乙烯氧键可在模拟生理环境下发生生物正交可断裂反应并激活抗癌药物喜树碱(CPT),恢复尼罗蓝衍生物(NB)的近红外荧光。NB产生的荧光可用以监控CPT的释放。为了提高小分子前药的生物利用度及防止前药和四嗪在血液循环和药物传递的过程中相互发生生物正交反应,我们将前药分子和四嗪催化剂包载入脂质体纳米粒子中,该脂质体纳米前药体系在不同肿瘤细胞中均具有较高的细胞毒性,并在异植瘤小鼠体展现出很好的肿瘤抑制效果和较低毒副作用。综上所述,我们设计合成的基于可断裂反应的纳米前药体系不仅可以在体外和活体内通过荧光变化来监控药物释放的过程,还对肿瘤细胞具有较高的细胞毒性,在异植瘤小鼠体内展现出较好的肿瘤抑制效果。因此,我们所设计的前药体系表现出很好的诊断治疗一体化的效果。