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目的子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,在世界范围内,特别是在发展中或欠发达国家,具备较高的发病率以及死亡率。持续的高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)感染是该病的主要发病原因。高级别鳞状上皮内病变(HSIL)少部分可进展为宫颈癌,低级别鳞状上皮内病变(LSIL)多转为正常,但仍有少数患者会发生进展。细胞学为HSIL及以上的患者在临床中多采取了积极的诊断和治疗,细胞学为LSIL及ASUCS患者的分流仍存在争议。目前临床上尚无有效的生物标志物来预测细胞学为LSIL及ASCUS中哪些为高危险人群。本研究目的在于评估p16蛋白检测在细胞学为ASCUS及LSIL的表达趋势及其意义,探讨p16蛋白检测的表达在预测高级别鳞状上皮内病变(≥CIN2)中的作用。方法收集整理2017年1月至2017年10月期间,因宫颈病变就诊于山东大学齐鲁医院妇科门诊,均因查体发现高危型HPV感染或TCT异常,行阴道镜检查的女性共5485例。因细胞学异常、醋酸染色或碘试验结果异常、宫颈可见溃疡、肿物或可疑浸润癌而取活检的女性共3332例;由病理科医师行组织病理学检查,其中2397例行P16蛋白检测,剔除数据资料不完整的女性共727例,剔除曾行子宫切除及宫颈病变治疗史的女性共169例,剩余1501例女性被纳入研究。其中细胞学为ASCUS女性421例,细胞学为LSIL女性共268例。以子宫颈活体组织病理诊断结果为金标准,根据临床处理方式不同,分为≤CIN1及≥CIN2两组;p16蛋白检测分为阳性或阴性;HPV分为高危型阳性及阴性。ASCUS及LSIL分别根据年龄分为≤25岁、26-45岁、46-60岁及>60岁四组。采用统计软件SPSS 20.0进行数据统计分析。计数资料采用率或百分比(%)进行统计描述。分别计算HR-HPV、P16蛋白检测对总筛查人群中≥CIN2病变检出的敏感度(SE)、特异度(SP)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、(阳性似然比)+LR、(阴性似然比)-LR及其95%CI值。组间比较采用配对χ 2检验。应用Kruskal-Wallis检验年龄组间差异。P<0.05差异具有统计学意义。结果1、纳入的1501例患者中细胞学为ASCUS患者占28.05%(421/1501),细胞学为LSIL患者占17.85%(268/1501),两者占比较高考虑与患者来源于不同地区不同医院,细胞学诊断医师的主观影响有关。2、细胞学为ASCUS患者中P16根据病理分级不同,NILM组共147例,其中 P16 阳性 22 例(15.00%);CIN1 组 109 例,其中 P16 阳性 47 例(43.12%);CIN2组128例,其中P16阳性127例(99.22%);CIN3组34例,其中P16阳性34例(100.0%);癌3例,其中P16阳性3例(100%)。细胞学为ASCUS患者中HR-HPV根据病理分级不同,NILM组HR-HPV阳性 124 例(84.35%);CIN1 组 HR-HPV 阳性 96 例(88.07%);CIN2 组 HR-HPV阳性 124 例(96.87%);CIN3 组 HR-HPV 阳性 34 例(100.0%);癌组 HR-HPV阳性 3 例(100.0%)。细胞学为ASCUS患者中P16及HR-HPV 阳性率随组织学分级升高而增加。3、在细胞学为LSIL患者中,NILM组共63例,其中P16阳性11例(17.46%);CIN1组76例,其中P16阳性39例(51.32%);CIN2组104例,其中P16阳性101 例(97.12%);CIN3 组 24 例,其中 P16 阳性 24 例(100.0%);癌 1 例,其中P16阳性1例(100%)。在细胞学为LSIL患者中,NILM组HR-HPV阳性55例(87.3%);CIN1组HR-HPV 阳性 72 例(94.74%);CIN2 组 HR-HPV 阳性 101 例(97.12%);CIN3组 HR-HPV 阳性 24 例(100.0%);癌组 HR-HPV 阳性 1 例(100.0%)。细胞学为LSIL患者中P16及HR-HPV阳性率随组织学分级升高而增加。4、细胞学为ASCUS患者占所有异常细胞学的49.36%(421/853),组织学检查结果显示≥CIN2的患者占39.19%(165/421)。样本年龄为15-74岁,平均年龄41岁,中位数为40岁。年龄组间比较X2=14.166,P=0.003(<0.05),年龄组间差异具有统计学意义,可以认为年龄对细胞学为ASCUS患者中罹患≥CIN2病变的影响不同。5、细胞学为LSIL患者占所有异常细胞学的31.42%(268/853),组织学检查结果显示≥CIN2的患者占48.13%(129/268)。样本年龄为23-67岁,平均年龄40岁,中位数为40岁。年龄组间比较X2=4.212,P=0.239(>0.05),年龄组间差异没有统计学意义,可以认为不同年龄对细胞学为LSIL患者罹患≥CIN2疾病的影响相同。6、P16蛋白检测在细胞学为ASCUS及LSIL患者中检测≥CIN2病变时,敏感性(SE)分别为99.39%及97.67%,特异性(SP)为73.04及64.03%,阳性预测值(PPV)为 70.39%及 71.59%,阴性预测值(NPV)为 99.47%及 96.74%。HR-HPV在细胞学为ASCUS及LSIL患者中检测≥CIN2病变时,敏感性(SE)分别为97.58%及97.67%,特异性(SP)为14.06%及8.63%,阳性预测值(PPV)为42.26%及 49.80%,阴性预测值(NPV)为 90.00%及 80.00%。P16蛋白检测及HR-HPV在细胞学为ASCUS及LSIL患者中诊断为≥CIN2病变时两者均具有较高的敏感性,而HR-HPV的特异性偏低;P16蛋白检测与HR-HPV两者敏感性之间的差异没有统计学意义(P>0.05),两者特异性之间的差异具有统计学意义(P<0.05)。7、P16蛋白检测在细胞学ASCUS及LSIL患者中诊断≥CIN2病变的阴性似然比(-LR)分别为0.008及0.036;而HR-HPV在两者中的阴性似然比(-LR)分别为0.17及0.27。说明P16阴性的患者罹患≥CIN2可能性显著降低。综上所述,P16蛋白检测与HR-HPV在诊断≥CIN2病变中的敏感性均较高,但P16蛋白检测的特异性远高于HR-HPV,两者之间差异具有统计学意义(P<0.05)。P16在两组细胞学中-LR均<0.1,表明P16阴性时患者罹患≥CIN2病变可能性非常小,患者可以随访观察。结论1、P16蛋白检测可以帮助识别≥CIN 2风险更高的女性;2、P16蛋白检测可以作为细胞学ASCUS及LSIL的分流手段;3、细胞学为ASCUS和LSIL的患者,若P16蛋白检测阴性可以随访观察。