癌症的发生与多种因素有关，除了遗传学变化，表观遗传学异常也参与其中，发生在组蛋白赖氨酸N末端的乙酰化是癌症中最常见的表观遗传学失调，与各种癌症的发生发展密切相关。因此，参与赖氨酸乙酰化的酶类已成为小分子靶向抗肿瘤药物研发的重要靶标。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在很多肿瘤细胞中异常高表达，可导致肿瘤抑制基因低表达或失活，最终诱使肿瘤发生，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)不仅可通过调节肿瘤细胞中的乙酰化状态，诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，促进细胞衰老、分化和DNA损伤，增加肿瘤细胞的免疫原性，抗血管生成和诱导自噬发挥直接的抗肿瘤作用，还可通过表观遗传学途径影响其他信号通路，如抑制DNA损伤修复，上调肿瘤转移抑制因子的表达，减弱耐药肿瘤细胞的侵袭能力，从而克服肿瘤细胞对常规治疗手段的获得性耐药问题。
　　目前，临床可用的HDACI数量很少，国内外共有6种药物上市、国内仅有1种药物获批上市。除西达本胺用于乳腺癌治疗外，其它HDACI药物全部用于治疗血液肿瘤，适应症非常有限。为了发现具有良好抗肿瘤活性的HDACI，本课题选用异羟肟酸作为锌离子鳌合基团，将水溶性良好、可作为氢键供体和受体的脲基作为连接链(linker)的一部分，与常用的噻唑、苯基构成抑制剂的linker，采用不同的基团作为帽子单元，设计了噻唑异羟肟酸类(A系列)和苯异羟肟酸类(B系列，对位和间位取代)HDACI。将氨基取代的苯甲酸甲酯或噻唑甲酸甲酯与三光气反应，合成异氰酸酯取代的苯甲酸甲酯或噻唑甲酸甲酯中间体，再与不同的胺反应，合成脲中间体。最后与羟胺反应，合成了噻唑异羟肟酸衍生物5个和苯异羟肟酸衍生物13个。经质谱、氢谱和碳谱确证了化合物的结构。
　　对所有化合物进行了HDACs(Hela细胞核提取物，含多种HDACs亚型)抑制实验和体外抗肿瘤细胞增殖活性评价。结果显示，A系列噻唑异羟肟酸衍生物对HDACs抑制活性较低，仅化合物AY-4表现出较好的抑制效果，其对HDACs的抑制率为79.4％(10μM)，IC50值为620nM。B系列对位取代的苯异羟肟酸衍生物大多对HDACs具有良好的抑制活性，代表化合物BY-5和BY-6在10μM浓度下的抑制率分别是87.7％和78.9％,IC50值分别是430nM和860nM。B系列间位取代的苯异羟肟酸衍生物对HDACs抑制活性较差。体外肿瘤细胞增殖抑制实验结果表明，B系列对位取代的苯异羟肟酸衍生物对肝癌HepG2细胞和白血病K562细胞均具有一定的抑制活性，对K562细胞抑制活性最好的两个化合物是BY-3和BY-9，IC50值分别是7.85μM和5.47μM。对HepG2细胞抑制活性最好的两个化合物是BY-7和BY-8，IC50值分别是3.10μM和5.79μM。A系列噻唑异羟肟酸衍生物和B系列间位取代的苯异羟肟酸衍生物对肿瘤细胞增殖的抑制活性较差。整体而言，这些化合物对HepG2细胞的抑制效果稍好于K562细胞，活性最好的化合物BY-7对HepG2细胞的抑制作用与对照药SAHA相当。
　　总之，本课题设计、合成了两个系列含脲基linker的HDACI，评价了这些化合物对HDACs的抑制作用以及对肝癌HepG2细胞和白血病K562细胞的增殖抑制活性。尽管个别化合物对HDACs和肿瘤细胞均有一定的抑制作用，但仍需进一步优化结构，提高对HDACs的抑制活性和抗肿瘤活性。