【摘 要】
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人体中大约70%的血浆胆固醇以低密度脂蛋白(LDL)的形式存在,血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高被认为是导致冠心病(CAD)发生发展的最主要因素。血液中的LDL与细胞表面LDL受体(LDLR)结合,通过囊泡内吞途径进入细胞。在内吞途径中LDL与LDLR解离,LDL被转运至溶酶体降解,而LDLR则循环至细胞膜表面发挥下一次功能。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein conver
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人体中大约70%的血浆胆固醇以低密度脂蛋白(LDL)的形式存在,血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高被认为是导致冠心病(CAD)发生发展的最主要因素。血液中的LDL与细胞表面LDL受体(LDLR)结合,通过囊泡内吞途径进入细胞。在内吞途径中LDL与LDLR解离,LDL被转运至溶酶体降解,而LDLR则循环至细胞膜表面发挥下一次功能。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)是一个肝脏分泌性蛋白,其突变与血清LDL-C水平密切相关。我们及其他人的研究发现,PCSK9与LDLR直接相互作用,促进LDLR在溶酶体中的降解,进而调节血液LDL的水平。针对PCSK9的抗体类抑制剂也已成功应用于临床并且取得显著的降胆固醇效果。虽然有清晰的遗传学证据,但PCSK9促进LDLR降解的作用机制仍不清楚。深入揭示PCSK9降解LDLR的作用机制不仅有助于建立胆固醇代谢调控网络,同时也有望为开发新的PCSK9抑制剂提供理论指导。为揭示PCSK9促进LDLR降解的分子机制,实验室前期通过CRISPR-Cas9技术进行全基因组功能筛选,DUSP6是其中一个被高度富集的基因。为了进一步验证其是否以及如何调节PCSK9活性,我们在细胞中对DUSP6进行基因沉默和过表达实验,系统研究了DUSP6在PCSK9促进LDLR降解过程中的作用。我们发现DUSP6对PCSK9促进LDLR降解的过程有促进作用,并且DUSP6本身会抑制肝细胞中LDLR的表达。这一发现不仅为揭示DUSP6基因参与PCSK9/LDLR生理过程的作用机制奠定重要实验基础,也为PCSK9降解LDLR作用机制的其他参与因子的挖掘提供了良好的思路和实验方法。
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