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第一部分超声诊断体系(常规超声结合弹性成像)对乳腺癌的瞻前性研究目的探讨常规超声结合弹性成像(Ultrasound Elastography UE)诊断体系对乳腺癌的诊断价值,提高超声对乳腺癌的诊断水平。方法应用超声诊断体系(常规高频超声结合UE)对乳腺肿块患者进行检查,借鉴美国放射学会(American college of radiology, ACR)的乳腺影像报告和数据系统(Breast Imaging Reporting and Data System, BI-RADS)标准对检查数据进行规范评分评级,评价其对诊断乳腺癌的诊断价值。研究对象为2010年5月～2011年12月在广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科住院的女性乳腺肿块患者502例,共567个肿块。所有患者术前均未作过任何化疗、放疗或性激素类药物等治疗,临床和病理资料完整。超声检查采用GE LOGIQ E9彩色超声诊断仪,探头频率6～15MHz。超声诊断体系包括常规超声:二维超声(Two Dimensional Ultrasonography,2DUS )、彩色多普勒血流成像(Color Doppler flow imaging,CDFI)、CDFI血流显示处行脉冲波多普勒(Pulsed wave Doppler, PW)及UE。超声检查双侧乳腺及扫查双侧腋窝有无肿大淋巴结,采用CDFI观察肿块内部及周边血流分布情况。借鉴BI-RADS评分标准,记录肿块的数目、分布、位置、大小、形态、纵横之比、有无边缘毛刺征、后方回声衰减、微钙化、与周围组织关系、腋窝肿大淋巴结及病灶内部的血供丰富程度,对超声征象进行规范评分,≥3分判为恶性可能性大;然后进入UE模式获取肿块硬度特征,根据罗葆明改良5分法进行弹性评分。术前根据超声诊断体系对乳腺肿块的进行超声诊断评级:Ⅰ级:阴性,未发现异常病灶;Ⅱ级:肯定为良性病变;Ⅲ级:可能为良性病变,3-6个月复查;Ⅳ级:可疑恶性,需组织活检;V级:高度可能恶性。超声诊断体系评级≥Ⅳ级为符合恶性肿块(癌)的诊断,以病理结果金标准,对超声诊断体系进行评估。结果1.病理结果诊断为354个良性肿块,213个恶性肿块。超声检查恶性组与良性组的各项指标(形态不规则、边缘呈分叶或毛刺征、微钙化、肿块后方回声衰减、肿块内血流达Ⅱ～Ⅲ级、RI≥0.70)间均有统计学差异。2.常规超声诊断乳腺癌的敏感性为89.2%,特异性为81.9%,准确性为84.7%。UE诊断乳腺癌的敏感性为85.9%,特异性为89.8%,准确性为88.3%。常规超声联合UE诊断乳腺癌的敏感性为93.8%,特异性为88.1%,准确性为90.3%。3.常规超声联合UE的准确性高于常规超声,差异有统计学意义(χ2=369.5,P<0.001),同时也高于UE诊断准确性(χ2=332.2,P<0.001)。结论常规超声与UE联合的超声诊断体系可提高诊断乳腺癌的敏感性和准确性,对鉴别乳腺良恶性肿块具有较高的应用价值。第二部分广西地区散发性乳腺癌BRCA1基因突变检测及分析目的检测广西地区散发性乳腺癌患者BRCA1基因的突变情况,探讨BRCA1基因突变与广西地区散发性乳腺癌的关系。方法研究对象为2010年5月至2011年12月在广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科收治,经超声诊断体系评级≥4的200例女性散发性乳腺癌患者,发病中位年龄为47岁(24～81岁)。本组患者术前均未作过任何化疗、放疗或性激素类药物等治疗,临床和病理资料完整,病理诊断均经专家教授复核。实验组取静脉血提取基因组DNA,用Primer premier 5软件设计引物,并借助软件Oligo 7评价引物,然后对BRCA1基因的全部编码序列及外显子内含子拼接区进行扩增。扩增产物直接通过DNA序列测序进行突变分析。另取30例健康女性静脉血作为对照组。结果对照组30例健康女性未检测出BRCA1基因突变。实验组200例乳腺癌患者中有17例发生了 BRCA1基因突变,突变位于第10外显子,突变频率为8.5%。其中,2例为同义突变:1624C>T、2029T>C; 1例为移码突变:4200delAAAT; 1例为无义突变:3452AGAAACA>TT; 13例为错义突变:1 例 1268C>T, 1 例 3971G>A,2 例 1227G>A,1 例 2309G>A, 4例2238T>C,4例2798T>C。此外,BRCA1还发现了 6个单核苷多态位点:2314C/T ( rs1799949, NM007300.3 ) , 2543T/C(rs 16940 ,NM007300.3), 2844C/T (rs799917, NM007300.3), 3345A/G (rs 16941,NM007300.3), 3780A/G (rs16942, NM007300.3), 6308T/G (rs8176318,NM007300.3)。它们均为已报道的位点,其中4个位点可以引起氨基酸编码改变。结论本研究丰富了广西地区散发性乳腺癌患者BRCA1基因的突变谱,提示了 BRCA1基因的突变对于广西地区人群中散发性乳腺癌的发生也可能有较重要意义。本研究还提示集中对BRCA1基因的第10号外显子进行突变筛查可提高效率,减少成本,为未来的临床基因检测提供筛查模式。第三部分BRCA1基因突变乳腺癌的相关组织病理改变及超声影像学特征分析目的对第二部分研究中散发性乳腺癌的17例BRCA1基因突变者的相关病理组织改变及超声影像学特征进行初步研究。方法选取200例散发性乳腺癌患者中未发现BRCA1突变的183例乳腺癌患者为对照,与17例BRCA1基因突变乳腺癌患者的相关病理改变及超声影像学特征进行对比分析。病理检查由病理科医生完成。超声检查方法同第一部分。结果1. 17例BRCA1突变乳腺癌患者病理预后指标显示三阴性乳腺癌为35.3%,HER2阴性表达率高达64.7%。2.在超声影像学特征方面,实验组与对照组乳腺癌病例形态不规则者分别为12 (70.58%)和164 (89.62%),边缘呈分叶或毛刺征者分别为10 (58.82%)和112 (61.20%),微钙化者分别为7 (41.18%)和84 (45.90%),肿块后方回声衰减者分别为5 (29.41%)和74 (40.43%),肿块内血流达Ⅱ～Ⅲ级者分别为9 (52.94%)和130(71.04%), RI≥0.70 者分别为 10 (58.82%)和 124 (67.76%),实验组超声体系评级≥4级为11例,占该组病例的64.70%;对照组超声体系评级≥4级为165例,占该组病例的90.16%,两组比较差异有统计学意义(χ2=9.54, P=0.002); UE 评分>3 分者分别为 14 (82.35%)和 158 (86.33%),差异无统计学意义,(P>0.05)。结论本研究显示BRCA1基因突变乳腺癌者与HER2阴性表达关系密切。BRCA1突变乳腺癌在形态、边缘、有无微钙化、肿块后方回声及肿块内部血流等方面的常规超声表现较多趋向于良性病灶的声像学特征。全文总结1.常规超声与UE联合的超声诊断体系可提高诊断乳腺癌的敏感性和准确性,对鉴别乳腺良恶性肿块具有较高的应用价值。2.对200例散发性乳腺癌患者的BRCA1基因研究丰富了广西地区散发性乳腺癌患者BRCA1基因的突变谱,初步探索了乳腺癌未来的临床基因检测筛查模式。3. BRCA1突变乳腺癌患者具有HER2阴性表达率高等特点。在常规超声影像特征较多趋向于良性病灶声像,联合UE可减少漏诊。初步提示有可能通过此超声影像特征及病理HER2阴性表达率高预测BRCA1突变的机率。