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类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种最常见的慢性自身免疫疾病,最先发病于手和脚的关节处,伴随着关节的红肿与疼痛,其发病特征为关节炎性改变、关节滑膜细胞增生、骨和软骨的进行性破坏,关节外形的异常改变,也可引起其他器官的病理改变,最终导致残疾。 大量研究证实白细胞在类风湿性关节炎的起始及维持过程中扮演重要角色,其细胞表面的白细胞整合素Mac-1(αMβ2,CD11b/CD18)参与炎症细胞的募集与浸润。本课题组先前的研究发现,乳糖衍生物Gu-4在重度烧伤休克及脓毒症大鼠模型中发挥了较好的抑炎作用,并查明其作用靶点是白细胞整合素,可以有效地阻断白细胞与内皮细胞的黏附。因此,我们推测Gu-4可能通过与其白细胞表面的作用靶点相互作用,发挥其抗炎作用并影响RA的发病进程,进而达到治疗类风湿性关节炎的效果。 实验采取皮下注射Ⅱ型胶原与不完全弗氏佐剂法建立大鼠胶原诱导的关节炎(collegen induced arthritis,CIA)模型,并通过注射一种作为整合素CD11b的抑制剂的乳糖衍生物—Gu-4(800nmol/kg),建立CIA预防与治疗模型。通过足趾容积测定、足趾X线检查、足趾关节组织常规病理检测(HE染色)、血液指标观察(RF检测)等评价Gu-4的预防与治疗效果,并利用流式细胞技术,激光共聚焦技术探讨Gu-4对单核巨噬细胞抗原呈递能力的影响,利用Filco密度梯度离心法分离脾脏淋巴细胞并考察Gu-4对淋巴细胞增殖活性的影响。 通过整体观察发现,Gu-4显著抑制了预防治疗组与给药治疗组大鼠类风湿性关节炎的发病进程,降低了发病率与炎症积分,并且显著改善了CIA大鼠的病理症状(p<0.05 vs生理盐水对照组),如关节红肿,关节畸形,行动拖沓迟缓等;从组织学观察,Gu-4能够抑制炎症细胞在关节处的浸润,降低CIA大鼠骨和软骨的损伤程度,有效减轻了滑膜炎症并保护了关节骨组织;从细胞与分子学水平观察,Gu-4对单核巨噬细胞的抗原呈递能力没有明显的抑制作用,但它能显著抑制类风湿性关节炎大鼠脾脏淋巴细胞的增殖活性,并且降低类风湿性关节炎大鼠血清RF的释放水平。Gu-4抑制了类风湿性关节炎的发生与发展,做为一种小分子乳糖衍生物有望成为一种新型的治疗类风湿性关节炎的候选药物。