可降解硅基纳米生物材料的设计、制备与应用研究

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纳米二氧化硅材料因其具有大的比表面积、独特的孔道结构、丰富的化学位点、灵活可控的骨架成分,以及出色的生物相容性,在工业催化、能量转换、信号传感、生物医药等诸多领域显示出良好的发展前景。其中,无机二氧化硅降解行为的优化一直是其在生物医药领域应用研究的焦点之一,其良好的降解性不仅可以赋予生物材料高效率的清除能力和低水平的毒副作用,还可以调控药物的释放行为,进一步提高治疗效果。然而,如何简易精准而又经济地调控纳米二氧化硅材料的降解释药性能,构造高效且安全的多功能综合系统依然是该领域的技术难点。本文着重围绕可降解二氧化硅复合纳米材料的设计、制备及其在生物医药领域的应用开展研究。实现了多种形貌均匀、分散性良好的硅基药物载体的构建,并探讨了这些纳米复合系统在疾病治疗方面的优势,包括药物控释、化学治疗、光动力治疗、成像造影以及组织粘合等领域。取得的主要研究结果如下:1、实现了简易的可降解多金属掺杂多药物载负的一体化中空二氧化硅复合纳米配方(aHNF)的构建。利用无定形碳酸钙的热力不稳定性和众多的金属络合位点,成功将具有不同物化特征的多种治疗剂(阿霉素、二氢卟吩、锰离子)引入一个空心纳米球中,构建出一种结构简单、功能强大的联合治疗系统。碳酸钙纳米颗粒不仅作为赋型模板,实现了均一分散的中空纳米结构的构建;同时将钙离子引入了硅氧网络,提高了材料的降解能力。该材料表现出了良好的生物相容性,对内含药物具有缓释作用。此外,还对该系统进行了形貌表征、成分分析、降解释药行为的观察,完成了细胞内化作用的探索和化疗-光动力治疗的体外体内测试,重点分析了锰掺杂组分在联合治疗中发挥的重要的放大作用的机制。该一体化纳米复合配方在肝癌的治疗中表现出了显著的优势,有望克服单一方案的缺陷,在传统手段耐受的肿瘤亚型的治疗中发挥重要作用,取得更好的临床表现。2、构建了一种具有步进式降解能力的多壳层纳米载体(MN),探索了其在肿瘤化疗优化方面的应用。在上述工作的基础上,通过非晶碳酸钙模板与二氧化硅壳层的交替包覆,成功构建了一种具有非接触式多壳层微观结构的药物载体,并对其形貌结构、成分组成和降解释药等性质进行了详细的表征。发现这种独特的设计赋予了二氧化硅纳米颗粒在生理环境下由外向内的步进式降解能力,并使其表现出浓度依赖性的自律式药物释放行为。在高浓度背景下,实现药物的截留和零泄露。在中低浓度水平下,实现载体递送量与释放效率的倒挂,优化了药物分布。文章详细探索了这种独特的递药模式对肿瘤细胞杀伤作用的影响和形成机制,并在体外体内水平分别证明了其对化疗的增强作用,以及对毒副作用的抑制。这种具有自律降解释药能力的多壳层纳米药物载体在乳腺癌实体瘤的治疗中显示出远胜于常规全身化疗的抑瘤效果和安全性。这种基于微观结构设计优化载体药物递送过程的策略,为用于肿瘤治疗的可降解生物材料的开发提供了新思路。3、提出了一种制备高性能无机中空纳米硅基材料(HNT)的简易策略,并探索了其在创口修复领域的应用。利用自然界广泛存在的管状硅酸盐矿物作为底物,通过对其水解条件的精细调控,成功开发了一种具有良好粘附性和孔道结构的无定形硅基中空纳米管。详细表征了其形貌结构、药物释放、粘连强度和生物效应等性质。研究结果表明,该系统具有良好的生物相容性,有望克服传统封闭技术的缺陷,实现润湿界面的粘合增强和原位药物递送。此外,中空纳米管显示出了与其他无机材料良好的复合性,为构造复杂的多功能平台创造了条件。这种硅基中空纳米管制备新策略,进一步扩展了迄今为止可用于外科手术粘合材料的设计空间,为新型封闭医用体系的临床转化和规模化生产积累了经验。
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