【摘 要】
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随着各国的主要年龄群体逐渐步入老龄化时代,老龄化已经成为世界性的一大难题,目前并没有有效的延缓衰老的方法。Klotho被认为是一个抗衰老蛋白:klotho缺失的小鼠寿命仅为正常小鼠寿命的20-30%,并伴有性腺萎缩、动脉硬化、皮肤皱缩和骨质疏松等老年病症;而klotho高表达小鼠则表现出寿命延长和记忆认知能力增强。但其抗衰老的机制尚不明确。本研究拟用果蝇为模型研究Klotho的分子功能和延缓衰老的
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随着各国的主要年龄群体逐渐步入老龄化时代,老龄化已经成为世界性的一大难题,目前并没有有效的延缓衰老的方法。Klotho被认为是一个抗衰老蛋白:klotho缺失的小鼠寿命仅为正常小鼠寿命的20-30%,并伴有性腺萎缩、动脉硬化、皮肤皱缩和骨质疏松等老年病症;而klotho高表达小鼠则表现出寿命延长和记忆认知能力增强。但其抗衰老的机制尚不明确。本研究拟用果蝇为模型研究Klotho的分子功能和延缓衰老的机制,为抗衰老药物的筛选和应用提供理论及实践依据。果蝇中Klotho蛋白的编码基因为CG9701,其编码一个属β葡萄糖苷酶超家族的I型跨膜蛋白。果蝇Klotho的关键结构域与人Klotho蛋白高度保守,相似性为52%,一致性为34%。为了研究果蝇klotho基因的功能,本实验通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了klotho无功能突变体(kl F13-3);并利用att B-att P系统构建了UAS-klotho高表达果蝇品系。为了检测Klotho的组织和亚细胞定位,本实验同时构建了组蛋白（HA）原位标签插入的基因编辑果蝇（klotho-HA）。我发现Klotho缺失后,果蝇幼虫爬行速度变缓、翻滚时间延长。此运动缺陷可以通过在肌肉系统中特异性高表达klotho所挽救因。我还发现,与小鼠Klotho蛋白相似,果蝇Klotho蛋白同样以跨模型和分泌型两种形式存在,且分泌型可通过血淋巴细胞转运至其他组织。综上所述,本论文构建了研究Klotho蛋白分子功能所必须的工具,发现了Klotho在肌肉中调控果蝇的运动行为,并初步证实Klotho可以通过血淋巴转运到其他组织。上述结果为后续进一步研究klotho基因功能提供了重要的基础。
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