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原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因未明的以肝内中小胆管的非化脓性进行性炎性损伤为特征，最终导致肝硬化和肝衰竭的自身免疫性疾病。男女患者比率接近1∶9，主要累及中年女性。现已证明，遗传易感性和环境因素的共同作用导致PBC的产生。在对PBC家系进行研究时发现，患者的一级亲属患病率是正常人的100倍。一项早年的研究结果表明同卵双生个体同病一致率高达0.63且发病年龄较一致，只是疾病的进程和严重程度有一定差别，而异卵双胞胎中未发现个体同病现象。这就提示我们从遗传学的角度去研究其发病原因的重要性。 自从全基因组关联分析(Genome-wide association analysis，GWAS)技术应用于PBC研究以来，在白种人和日本人中开展的多个项目均表明PBC具有显著的遗传易感性。研究者首先发现了人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)区域与各种群PBC患者相关，随后的大型分析中又发现了非HLA区域的其他基因与PBC相关，但他们也指出与不同种群显著关联的基因并不完全一致。三项在白种人PBC患者中开展的GWAS研究发现有27个非HLA区域基因与该种群PBC人群遗传易感性显著关联，这其中包括参与IL-12信号转导通路(Interleukin-12 signaling pathway)的三个重要分子IL12A，IL12RB2和STAT4。进一步研究发现IL-12或IL-35信号转导通路的紊乱可能是造成疾病的重要机制之一。但随后一项日本PBC人群的GWAS研究并未发现IL12A，IL12RB2和IRF5与其PBC遗传易感性相关，而TNFSF15和POU2AF1则与其显著关联。 这些研究结果显示的与各种群遗传易感性关联的基因的差异促使我们去揭示中国汉族PBC人群的遗传易感性，因而我们开展了此项研究。依照美国肝病学会的PBC诊断标准，同时排除肝炎病毒感染、血吸虫病史以及饮酒等混杂因素的干扰，我们共收集了1070例PBC患者，与1198例健康对照者进行病例-对照研究，并选取15个与白种人以及日本PBC人群遗传易感性高度关联性的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点作为研究对象，采用Sequenom公司的MassARRAY iP LEX平台对其进行分型检测。利用Haploview软件针对所有样品的分型结果进行质量控制之后，主要采用X2检验计算分析这15个SNP在病例和对照组中差异的显著性，并使用Bonferronis公式对多重检验后的p值进行校正。 我们的研究结果显示:CD80(rs2293370，p=2.67×10-8)和TNFSF15(rs4979462，p=3.86×10-8)与中国汉族PBC遗传易感性显著相关，17q12-21(rs9303277)，PDGFB(rs715505)，NF-κB1(rs7665090)，IL12RB2(rs11209050)和STAT4(rs7574865)（所有校正后的p值均小于0.01）这5个SNP均与中国汉族PBC遗传易感性有一定关联。而POU2AF1(rs4938534),IL12A(rs485499和rs2366408),IL7R(rs6897932),CXCR5(rs715412),SOCSI(rs725613)和TNFRSF1A(rs1800693)均与中国汉族PBC遗传易感性无关联。基于对数据库的深度挖掘，我们增加了STAT4片段的健康对照者分析例数后，发现rs7574865与中国汉族PBC遗传易感性显著关联。此项工作是目前国内首个大规模关于汉族PBC人群的遗传易感性研究，其结果表明中国汉族PBC人群的遗传易感性位点与白种人、日本人群既有一定相同又有明显差异。