【摘 要】
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树突状细胞（Dendritic cell）是一类专职的抗原提呈细胞,在天然免疫与获得性免疫反应中起到重要的链接作用。静息条件下,机体器官中的树突状细胞（DCs）以非成熟状态居留。在感染条件下,病毒或细菌的表面抗原（PAMP）与DCs细胞表面受体（TLRs）结合,激活细胞内信号通路,诱导DCs由非成熟状态向成熟状态转变。成熟的DCs表型和功能都显著发生变化,包括:增强的抗原加工提呈能力;高表达表面共
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树突状细胞（Dendritic cell）是一类专职的抗原提呈细胞,在天然免疫与获得性免疫反应中起到重要的链接作用。静息条件下,机体器官中的树突状细胞（DCs）以非成熟状态居留。在感染条件下,病毒或细菌的表面抗原（PAMP）与DCs细胞表面受体（TLRs）结合,激活细胞内信号通路,诱导DCs由非成熟状态向成熟状态转变。成熟的DCs表型和功能都显著发生变化,包括:增强的抗原加工提呈能力;高表达表面共激活因子;增强的细胞因子表达与分泌等。DCs的表型与功能成熟受到细胞内多种信号通路及转录事件调控。尽管已知多种信号通路及转录事件参与DCs的成熟过程,然而,关于这些通路之间,以及通路与转录事件之间的联系还未见详细报道。早期研究发现,转录因子E2F1基因敲除（e2f1-/-）小鼠中T细胞过度增殖,提示体内E2F1缺失影响T细胞的活性。然而,体外实验结果却发现,E2F1敲除并不影响T细胞生长。这表明,E2F1通过影响其他免疫细胞功能间接的调控T细胞活性。本课题组前期研究结果证实,E2F1通过负调DCs（T细胞活化关键调控细胞）功能影响T细胞增殖。机制上,生物信息学发现E2F1潜在的下游靶基因（BCAP）可能参与了 E2F1对DCs的负调作用。已有报道指出,BCAP主要表达于B细胞、NK和巨噬细胞和树突状细胞。其作为信号接头蛋白参与了PIK3/AKT通路及NF-κB信号通路活化,在免疫细胞发育与活化过程具有重要的调控作用,其功能具有细胞异质性。已有报道提示BCAP-/-小鼠中DCs的活性增强,而BCAP在DCs中的具体功能与机制还未见报道。本研究通过从人外周血和小鼠骨髓分离单核细胞,并经体外诱导获得的原代DCs;以及利用小鼠树突状细胞系（DC2.4）和巨噬细胞系（RAW264.7）为研究对象,探讨了 E2F1在髓系来源的免疫细胞中转录调节BCAP的机制,以及BCAP在DC活化与成熟过程中的调控作用。本研究发现:（1）E2F1通过与转录因子SP1相互作用,阻碍SP1结合bcap基因的启动子,从而抑制了 BCAP的转录表达。（2）BCAP分别与MyD88及p85α相互作用,双向调节PI3K和NF-κB信号通路。在静息状态下,BCAP通过与MyD88结合,抑制NF-κB通路活化;当细胞受到刺激后,BCAP与MyD88解离,转而与p85α结合。解离后的MyD88诱导NF-κB通路的活化,而BCAP与p85α结合后促进PI3K/AKT活化。（3）bcap-/-BMDC表现更强的活化特性,包括增加的IL-6、MCP-1和TNF-α表达;增加的表面共刺激因子CD80、CD86和CD83表达;增强的抗原吞噬及加工能力。但同时,BCAP缺陷的DCs在体内迁移能力下降。（4）利用流感病毒感染模型发现,bcap-/-的小鼠死亡率和肺部病毒滴度均高于正常野生小鼠;纵膈淋巴结中的CD4+和CD8+T细胞的比例显著增高,提示bcap-/-小鼠的免疫系统在感染后过度激活。由此,我们得出结论为:BCAP通过双向调控PI3K/AKT与NF-κB信号通路,负向调节DCs介导的T细胞免疫反应。本研究首次描述了 E2F1->BCAP->NF-κB/PI3K信号轴在DCs活化中的调控作用,揭示了 BCAP双向调节NF-κB和PI3K/AKT信号通路的分子机制,该研究为更深入的了解DCs介导的免疫应答过程提供了基础,以及为未来研究免疫细胞中的信号网络提供了借鉴。
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