抑郁症是一种常见的精神疾患,据世界卫生组织统计,在全球范围内,共有超过3.5亿人患有抑郁症,遍布各个年龄组。严重的抑郁症可导致自杀,每年因抑郁症自杀死亡人数高达100万人。因此,了解抑郁症具体病理学和生理学机制的研究变得更加重要和紧迫。研究证实,抑郁症与环境、心理、遗传、生物化学等多种因素相关。近年来的研究发现,炎症反应功能紊乱也是导致抑郁的病因之一。与健康人群相比,大约三分之一的重度抑郁症患者检测出高表达的炎性因子,如肿瘤坏死因子a(tumour necrosis factor-α,TNF-α)和白介素6(interleukin-6, IL-6);炎症疾病也与抑郁症发生密切相关,患有多发性硬化疾病的患者中大约50%的患者会表现出抑郁症症状；另外,使用炎性因子治疗可增加患者患抑郁症的风险,临床研究发现,使用干扰素-a(interferon-a, IFN-a)治疗慢性乙肝,会导致10%～40%的患者出现抑郁症症状。但是,并非所有发生炎症反应的病患都伴有抑郁样症状,提示我们,抑郁症的发生存在着个体差异性,而某些基因的多态性就是导致个体差异性的主要原因之一。近来研究发现,编码脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)蛋白的基因第66位密码子由缬氨酸(Val)突变成为甲硫氨酸(Met)的单核苷酸多态性,将导致BDNF转运障碍和调节型分泌降低。这是BDNF较常见的一种基因多态性,携带有BDNFMet杂合子的人群,表现出海马容积的减少和海马依赖的学习记忆功能受损。此外,研究发现,携带BDNFMet的患者对诸多神经精神疾病具有易感性,如焦虑症,双向情感障碍,精神分裂症等。对BDNFMet携带人群的研究中发现,BDNFMet基因型携带者与BDNFval基因型携带者相比,表现出情景记忆能力受损,而情景记忆能力损坏是重度抑郁症中常见的症状之一。但是,S Sen等应用五大性格因素量表对健康人群进行测试,结果BDNFval/val人群的特质焦虑和神经质分数均高于BDNFval/Met携带者,提示BDNFval/val携带者可能更容易抑郁。综上所述,临床研究对BDNFVal66Met与抑郁症的研究存在一些矛盾的报道,可能与人群中除了BDNFMet多态性,还存在其它的基因多态性,以及患抑郁症的病因不同有关。综上所述,炎症反应在抑郁症中发挥着重要作用,同时,BDNFVal66Met基因多态性也与抑郁症的发生密切相关,但关于BDNFVal66Met基因多态性在炎症诱导的抑郁症发生中的作用及其机制尚不清楚。本课题利用BDNF+/Met小鼠这种基因背景相对单一的小鼠为实验对象,采用侧脑室注射LPS诱导抑郁模型的方法,研究BDNFVal66Met基因多态性对LPS诱导的抑郁样行为的影响,并初步探讨其可能的机制,研究结果如下：1.侧脑室注射LPS可诱导野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠发生病态行为侧脑室注射LPS6小时后,与注射前相比,生理盐水组和LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠体重均下降,四组间无统计学差异。同时在LPS注射24小时后,与注射前相比,LPS组小鼠体重降低,表现出明显的病态行为。2.侧脑室注射LPS后野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠自主运动能力减弱侧脑室注射LPS6小时后,生理盐水组相比,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠自主运动能力均减弱,但LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠自主运动能力没有明显差异；侧脑室注射24小时后,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠在旷场中运动距离增加,并且与生理盐水组相比,无统计学差异。3.侧脑室注射LPS后,BDNF+/Met小鼠抑郁样行为低于野生型小鼠。侧脑室注射LPS24小时后,与生理盐水组相比,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠在强迫游泳实验和悬尾实验中的不动时间均明显增加,并且LPS组,野生型小鼠不动时间高于BDNF+/Met小鼠,抑郁样行为强于BDNF+/Met小鼠,提示BDNF+/Met小鼠对LPS刺激的敏感性低于野生型小鼠。4.侧脑室注射LPS后,BDNF+/Met小鼠海马脑区炎性因子TNF-α的表达增加低于野生型小鼠侧脑室注射LPS24小时后,实时定量PCR检测炎性因子IL-1α、IL-1β、TNF-amRNA水平变化发现,注射LPS后,与生理盐水组相比,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠海马脑区IL-1α、IL-1β、TNF-αmRNA表达均增加,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠IL-1α、IL-1β的增加未见明显差异,但TNF-α在BDNF+/Met小鼠中的增加低于野生型小鼠,具有统计学差异。5.侧脑室注射LPS后,BDNF+/Met小鼠小胶质细胞激活程度低于野生型小鼠侧脑室注射LPS24小时后,用实时定量PCR、western blot、免疫组织化学方法检测小胶质细胞和星形胶质细胞标记物1ba-1、GFAP mRNA及蛋白水平的变化。结果发现,LPS注射后,与生理盐水组相比,LPS组野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠海马脑区小胶质细胞标记物Iba-1表达增加,并且LPS组野生型小鼠Iba-1的表达高于BDNF+/Met小鼠。LPS注射后,与生理盐水组相比,LPS组星形胶质细胞标记物GFAP在野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠海马脑区的表达均增加,但野生型小鼠和BDNF+/Met小鼠之间没有明显差异。6.原代培养小胶质细胞,LPS刺激后,BDNF+/Met小鼠小胶质细胞激活程度低于野生型小鼠原代培养野生型和BDNF+/Met小胶质细胞发现,LPS刺激后,与对照组相比,LPS组野生型小胶质细胞Iba-1表达增加,并且与BDNF+/Met小胶质细胞相比,1ba-1表达明显增加。提示BDNF+/Met小胶质细胞对LPS刺激的反应性低于野生型小鼠。结论：实验结果显示,侧脑室注射LPS后,BDNF+/Met小鼠对LPS刺激的敏感性低于野生型小鼠,这种差异的产生原因可能是BDNF+/Met小鼠海马脑区小胶质细胞的激活程度低于野生型小鼠,以及炎性因子TNF-α的表达低于野生型小鼠,提示BDNFMet基因变异在LPS诱导抑郁中发挥了保护作用。