克拉霉素球形结晶过程研究

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本文对克拉霉素球形结晶过程进行了实验的研究。通过计算确定了架桥剂并获得了球形产品,确定了实验范围内获得最好的球形产品及相应的条件。在均一的溶液体系中考察了球形结晶过程中架桥剂对成核和团聚的影响。首先通过静态法实验测定了不同温度条件下,克拉霉素在不同比例乙醇-水混合溶剂中的溶解度。并采用了Apelblat经验方程、van’t Hoff方程、λh方程、CNIBS/R–K方程和Jouyban–Acree方程对实验测定的溶解度数据进行了拟合,并确定了上述热力学模型的拟合参数。克拉霉素在乙醇-水混合溶剂中的溶解度随混合溶剂中乙醇含量的提高而逐渐增大,当混合溶剂中乙醇的质量分数下达到80%,溶解度达到最高。本论文结合溶解度参数这一理论对这一反常现象进行了分析与说明。通过表面自由能和Lewis酸碱理论模型确定了适宜克拉霉素球结的架桥剂,并通过实验对克拉霉素结晶方式进行分析与比较,确定了适宜克拉霉素球结的结晶方式。在选定了结晶方式为溶析之后,确定了50℃下不同架桥剂添加量下溶液的介稳区。以架桥剂添加量与反溶剂添加量为变量,进行了球形结晶实验,获得了克拉霉素的球形结晶产品。使用FBRM(聚焦光束反射测量仪)与偏光显微镜对球形结晶过程包括成核与团聚两个步骤进行了系统的研究。在成核过程中,通过初级非均相成核的粒度分布数据,联合介稳区数据,获得架桥剂对成核时粒度分布的影响。此外,在偏光显微镜的帮助下,观察了架桥剂在成核时对晶核晶习的影响。研究结果表明,架桥剂除了对表面自由能的影响,在溶析时,在架桥剂的帮助下,晶核的晶习会从不易团聚成球的棒状变成片状,使得晶核更容易被团聚;同时,架桥剂的加入使初级非均相团聚时的小颗粒(<20μm)明显增加,减小了晶核颗粒的粒径,增大了晶核颗粒的比表面积,使得晶核颗粒更容易被团聚。高的架桥剂加入量会加快团聚速度。对获得的球形结晶产品也进行了评价。通过筛分法测定了产品的粒度分布,通过中间粒径、变异系数、休止角和平均粒径对产品进行了分析,分析结果表明架桥剂加入量增加会增大产品的粒径,在能够成球的架桥剂加入量的范围内有一个最好的球形结晶产品。在BSR=2.7,反溶剂与混合溶剂(组成为80%质量分数的乙醇和20%质量分数的水)质量比为1.2:1时获得了试验范围内最佳产品,这个产品休止角为22°,变异系数为0.195,有较好的流动性与较为均匀的粒度分布。在一定的反溶剂加入量中,团聚过程中团聚速度达到最快时,获得的产品最好。在本文中,将团聚速度作为产品评价的标准之一。反溶剂添加量升高时,能够团聚成球的BSR区间变小,说明反溶剂的量对团聚成球也有影响。
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