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目的:肺部感染以细菌感染最为多见,近年来真菌感染也在逐年增加,尤其是念珠菌病占深部真菌病的60%以上。临床治疗上以控制感染、扩张气道、解痉平喘为主,其中磷酸二酯酶抑制剂(茶碱)起到了重要的扩张支气管作用,成为临床应用最广泛的气道解痉药物之一。抗真菌药物及茶碱联合应用在临床极为常见。 茶碱通过肝微粒体中的细胞色素P-450酶类(CYP1A2、CYP3A4)代谢。其中CYP1A2是其代谢最主要的酶。多索茶碱(Doxofylline Dox)新型黄嘌呤类药物,其代谢与茶碱相似。二者联合应用时是否影响多索茶碱代谢、对多索茶碱血药浓度的影响如何值得临床医师关注!本文通过选择呼吸系统疾病患者氟康唑与多索茶碱联合应用时,观察氟康唑对多索茶碱稳态血药浓度的影响进行分析,研究两药联合在呼吸道疾病患者临床应用的安全性。 方法: 1研究对象:选择2010.10~2012.1期间住院患者,包括慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、间质性肺疾病、结核毁损肺、支气管扩张等基础疾病合并肺部念珠菌感染的老年患者,所有患者均符合2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组及《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”标准诊断,并给与氟康唑与多索茶碱联合治疗;共计60例,其中男性39例,女性21例,年龄64.96±8.78岁。并以同期住院肺部感染或支气管哮喘(无真菌感染)需要应用解痉治疗的患者为对照组,单用多索茶碱,共计60例,其中男性35例,女性25例,年龄65.49±8.85岁。两组患者基础治疗包括抗感染、氨溴索祛痰、雾化吸入等治疗,并且试验前1周内病人均未用茶碱类药物和红霉素、甲氰咪胍、苯巴比妥等影响血多索茶碱浓度的药物,所有患者肝肾功能均正常。 2给药方案及样品采集:单用组:静脉滴注Dox300mg(溶于100ml生理盐水),1/日;合用组:先滴注Fcz,首剂400mg静脉滴注,次日起每日200mg(溶于250ml生理盐水),再静脉滴注Dox300mg(溶于100ml生理盐水)。疗程7~12天;两组患者分别在用药第3天、5天、7天、10天后,在用药结束2小时抽取另侧肘静脉血5ml,分离出血清,于-40℃低温保存待测。 3检测方法:以高效液相色谱法(high performance liquid chromatographyHPLC)检测血清中Dox浓度,流动相:甲醛与水(体积比23:77),流速:1.0ml/min,柱温;30℃,检测波长:273nm。所有采集血样经二氯甲烷与异丙醇混合萃取液提取,氮气流吹干,流动相溶解进样。本法测得血清中Dox可达基线分离,合用Fcz后,Dox的色谱峰无其它组分干扰。用峰高与浓度进行回归。标准曲线示Dox在0.05~8.0μg/ml范围内有良好的线性关系(r=0.9999)。稳定性好。精密度高。日内差<5%,日间差<8%。 4试验数据经SPSS13.0软件处理,用配对资料的t检验和两样本均数的t检验进行统计学处理。 结果: 1两组患者一般情况比较 两组患者在性别、年龄、身高、体重、体表面积上比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。 2提取回收率与基质效应 单用组Dox的平均提取回收率为99.7%~104.0%,平均基质效应为93.6%~100.5%(n=5);合用组Dox的平均提取回收率为94.3%~106.7%,平均基质效应为90.6%~101.2%(n=5)。 3 Dox的血药浓度 两组第3天、5天、7天、10天测得Dox的血药浓度分别是:Dox单用组:4.96±1.60、4.88±1.74、4.87±1.64、4.95±1.70(μg/ml);Dox+Fcz合用组:4.81±1.65、4.93±1.52、4.96±1.67、4.88±1.86(μg/ml)。 4两组结果比较 Dox单用组和Dox+Fcz合用组所测得的Dox血药浓度均在2~9μg/ml。按α=0.05水准,P>0.05可认为两组数据差别无统计学意义,即氟康唑和多索茶碱合用对多索茶碱血药浓度无影响。 结论:在常规给药剂量下,与单独应用Dox相比,Fcz联合Dox时,对患者体内Dox平均血药浓度增加无显著性差异(P>0.05)。提示两药常规剂量合用相对安全。