背景：根据2011年的全球癌症数据统计分析,在全球范围内,肝癌为男性第五大最常诊断的癌症,女性是第七大最常诊断的癌症。在原发性肝癌中,肝细胞癌是主要的组织学亚结构,有可能在整个世界范围内的肝癌患者中占70%～85%。上个世纪,全球肝细胞癌风险,很大程度上是由HBV和/或HCV病毒慢性感染所致,同时黄曲霉毒素B1、原发性胆汁性肝硬化,酗酒、非酒精性脂肪性肝病、暴露于致癌物和肥胖／糖尿病也是其影响因素。肝细胞癌也是高恶性高致命的疾病,从临床诊治时间来看,整个五年的存活率仅有5-9%。这主要是由于大部分肝细胞癌病例在被确诊时已不具备治疗的可行性了,因此预后极差。在早期诊断中缺少诊断标记物成为了这项疾病一个主要的挑战。因此,能够在早期诊断出肝细胞癌并且具有敏感性和特异性的技术对改善肝细胞癌患者的预后至关重要。近年来,微小RNAs已成为在各种病理条件下,非侵入性的诊断和预后的生物标志物,尤其是对于癌症,如肝细胞癌[7,9,10,12,14,59]。微小RNAs在人血清、血浆和福尔马林固定组织中的非凡的稳定性能,使它们非常适合作为非侵入性的生物标志物来追踪疾病。大量科研论文已探索出了微小RNAs在肝细胞癌的检测方面的应用。2010年,李和他的同事们在65例中国肝细胞癌患者中进行了第一次的miRNA表达谱研究,报道了在从健康对照组鉴别出HBV阳性的肝细胞癌患者的曲线下面积(AUC)为0.999(敏感性96.9%；特异性：99.4%)和从乙型肝炎患者鉴别出肝细胞癌的曲线下面积(AUC)为0.992(敏感性98.5%,特异性：98.5%；)然而,在另一项研究中,齐等人发现在健康人群中检测肝细胞癌患者使用单一的miR-122作为生物标志物会有一个相对较低的精确度(敏感性：81.6%;特异性：83.3%)。此外,他们还认为血清miR-122只有63%的精确度(敏感性：77.6%；特异性：57.8%),因此有可能不能作为从慢性乙肝病毒感染患者中检测肝细胞癌的一种有效的生物标志物。同时,后来的研究报告中关于将微小RNAs作为肝细胞癌生物标志物的诊断价值有不一致的结论[4,54,58,60]。引导我们进行目前的诊断荟萃分析。这些研究结果之间的差异,可能会导致使用不同的微小RNAs诊断方法(即,单个微小miRNA或多个miRNA组合),不同的芯片和不同的对照组的选择标准(即：健康对照组与患有慢性肝病的患者组)。因此,在我们的荟萃分析中我们把数据分成两个不同的组：肝细胞癌组与健康对照组,肝细胞癌组与患有慢性肝病的患者组。而且,我们根据微小RNAs的表达谱对每一组进行分类汇总分析。目的：我们采取这项meta分析法来评估微小RNAs在肝细胞癌方面的潜在诊断价值。对象与方法：本研究检索了PubMed, Embase,中国期刊网全文数据库(CNKI)和中国生物医学文献数据库。最后一次检索在2014年6月3日之前完成。在语言或发布日期上没有限制,参考文献目录的评论文章和选择的文件也都经过了浏览,以确定是否有其他符合条件的研究。另外,在电子检索基础上辅以手动检索,手动检索了所有可获得的相关纸质文献。文献纳入标准为：(1)研究评估了MicroRNAs在肝细胞癌的诊断价值；(2)所有的肝癌患者经标准检验证实(例如组织学检查)；(3)研究报告样本的大小,灵敏度、特异性、足够的信息以重建诊断四倍列联表。本实验所有统计分析均使用Stata12.0统计分析软件。我们通过对文献中真阳性(true positives, TP),假阳性(false positives, FP),假阴性(false negatives, FN),和真阴性(true negatives, TN)四个指标的分析,从而获得研究的灵敏度指标(TP/(TP+FN))和特异性指标(TN/(TN+FP)),获得阳性似然比(positive likelihood ratio, PLR),阴性似然比(negative likelihood ratio. NLR),获得诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR)及其相应的95%置信区间(confidence intervals. CIs)。同时,每个包含敏感性和特异性的研究,将被用来绘制综合受试者工作特征曲线(summary receiver operator characteristic curve. SROC曲线),并计算SROC曲线下面积(?)rea under the curve, AUC)和最大交点之间的敏感性和特异性(Q值)[68]。结果：整个]meta分析法包括14项研究,其中,肝细胞癌1848例,对照组1187例(576例健康个体,611例患慢性肝脏疾病个体)。在分析微小RNAs的诊断能力的综合受试者工作特征曲线中,曲线下面积(AUC)的值为0.93,从健康受试者中识别肝细胞癌患者有86%的敏感性和86%特异性,从慢性肝病患者中识别肝细胞癌患者有79%的敏感性和83%的特异性,曲线下面积(AUC)的值为0.88。另外,子课题组分析数据显示,微小RNAs组表现出了非常好的诊断特性,从健康对照组中识别肝细胞癌患者曲线下面积(AUC)的值为0.99(96%的敏感性和96%特异性),从慢性肝病患者中识别肝癌患者曲线下面积(AUC)的值为0.93(85%的敏感性和88%特异性)。我们在诊断准确性研究的质量评价工具QUADAS-2核对表(增刊S1)的基础上全面评估每个包括的研究。QUADAS-2工具是由4个关键领域构成,分别是：病例的选择；待评价试验、金标准和病例流程和进展情况；在偏倚风险判断上纳入了标志性的问题,在偏倚风险方面都会被评前估,判断偏差的风险,偏倚的评级风险和临床适用性,被评为“高”,“不确定”,“低”三种情况。评价结果显示,对纳入文献进行偏倚分析得：病例选择的方面高偏倚风险的百分比最高超过90%,其次是待评价测验有较高的偏倚风险的概率约为60%,参考标准与流程及进展状况的高偏倚风险的概率相近都是约为50%。判定文章适用性的三个方面包括：参考标准,病例选择,待测检验。适用性整体的高偏倚风险比偏倚风险的四个指标低。其中病例选择的高风险最低约为40%。在纳入的文章中,来自9篇文章中的12个研究评估了微小RNAs在从健康对照组诊断肝细胞癌的精确性(徐的文章分为3部分研究,刘的文章分为2部分研究)[7,50-53,55,57-59]；来自10篇文章中的12研究评估了微小RNAs在从慢性肝病患者对照组诊断肝细胞癌的精确性(周的文章分为3部分研究)[4,7,50,52,54-57,60,61],徐等人在一个人口基数中研究了niR-21, mir-122和mir-223。周、魏等人调查了两类独立人群,一组作为培养集,一组作为验证集[57.59]。14篇引用文章的出版年份分别是：2010(n=1),2011(n=4),2012(n=4),2013(n=4)和2014(n=1)。作为主要研究对象的群体,在11篇文章中研究的主要民族是亚洲,在另外3篇文章中研究的主要民族白人或非洲人。微小RNAs=的表达水平,通常使用由血浆/血清样品的实时定量聚合酶链反应检测((qRT-PCR)，然而,阿布达拉等人用尿,魏等人用组织样本进行定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)[59,60]结论：微小RNAs可能有机会成为诊断肝细胞癌新型生物标记物,多个微小RNA的组合可以显著提高诊断的准确性。微小RNAs表达谱在从健康受试者和有慢性肝病的个体鉴别肝细胞癌患者具有很高的敏感性和特异性。另外,亚组分析表明虽然单个的miRNA可能会帮助辨别肝细胞癌,多个微小RNA的组合可能会极大地提高诊断的准确性。虽然如此,我们还需要进一步的研究来证实我们的发现。