【摘 要】
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研究背景:小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）是一种高级别的神经内分泌肿瘤,具有进展快及早期转移等特征。SCLC早期对化疗敏感,但往往会形成耐药复发。值得注意的是,血液系统恶性肿瘤往往对化疗敏感,而实体瘤则更为耐药,两者最明显的区别在于细胞形态学的不同。血液系统肿瘤细胞呈悬浮生长,实体瘤细胞大多为贴壁生长,这提示肿瘤细胞的形态学差异与化疗耐药之间存在关联。此外,SC
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研究背景:小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）是一种高级别的神经内分泌肿瘤,具有进展快及早期转移等特征。SCLC早期对化疗敏感,但往往会形成耐药复发。值得注意的是,血液系统恶性肿瘤往往对化疗敏感,而实体瘤则更为耐药,两者最明显的区别在于细胞形态学的不同。血液系统肿瘤细胞呈悬浮生长,实体瘤细胞大多为贴壁生长,这提示肿瘤细胞的形态学差异与化疗耐药之间存在关联。此外,SCLC来源的细胞系其生长模式具有明显的异质性,但其形成及与化疗耐药的联系仍不清楚。研究方法:通过生物信息学进行pan-cancer分析,对肿瘤细胞系悬浮、贴壁生长状态,以及不同生长状态所涉及的分子机制进行分析。然后对所有肺癌细胞进行pan-lung cancer分析,比较SCLC与非小细胞肺癌（NSCLC）之间以及不同形态的SCLC细胞之间的差异表达基因及涉及的信号通路。再对肿瘤细胞系的生长模式与化疗耐药进行相关性分析,找出与细胞形态之间最具相关性的基因或通路。然后使用基因改造小鼠模型进一步验证。利用小分子高通量筛选技术发现克服SCLC化疗耐药的相应通路的候选抑制剂,并且使用SCLC移植瘤模型从体内进一步验证体外实验结果。研究结果:生信分析结果显示,贴壁生长的肿瘤细胞中PI3K/AKT/m TOR信号通路激活,而且粘附生长的细胞较悬浮细胞对化疗更不敏感。此外,对SCLC细胞内部之间的分析显示,SCLC具有明显的形态学差异,其贴壁细胞中PI3K/AKT/m TOR信号通路也处于激活状态而且与其耐药相关。在过表达EGFR激活PI3K/AKT/m TOR通路后,悬浮生长的SCLC细胞出现向贴壁转化的趋势,且对化疗药物的处理相对不敏感。使用PI3K/AKT/m TOR通路的小分子抑制剂库在SCLC细胞中进行筛选,贴壁且耐药的细胞表现出更高的敏感性,而且PI3K/AKT/m TOR通路抑制剂GSK2126458联合化疗药物在细胞及体内均发挥协同抗瘤的作用。结论:贴壁或半贴壁生长的肿瘤细胞相较于悬浮细胞系PI3K/AKT/m TOR通路激活,并且对化疗药物更为耐受。PI3K/AKT/m TOR通路激活可促进悬浮SCLC细胞系向贴壁转化且增加其化疗耐药性。此外,PI3K/AKT/m TOR通路抑制可克服贴壁生长SCLC细胞的耐药,并且与EP具有协同作用。
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