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胃食管反流病(Gastroesophaeal Reflux Disease,GERD)是常见的消化系统疾病,我国北京、上海两地患病率为5.77%,近年来患病人数逐年增多。有一部分患者经常规药物治疗,烧心、反酸等典型症状未得到缓解,给患者带来经济负担和精神压力,因此提出了难治性胃食管反流病(Refractory Gastroesophageal Reflux Disease,RGERD)的概念。《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中提出,难治性胃食管反流病指采用双倍剂量的质子泵抑制剂治疗8-12周后烧心和(或)反流等症状无明显改善。在中医上,难治性胃食管反流病可归属为“吐酸”“胸痛”“胃脘痛”,也有学者提出“食管瘅”作为该病的中医病名。该病多因情志不畅,肝失疏泄,气机升降失调;饮食不节、烟酒过度,损伤脾胃;或久病伤脾,脾气虚弱,诸邪结于食管,脾气不升,胃气不降而发病。临床上常见脾胃虚弱证,脾胃升降失司,脾气不升,胃气不降,出现纳差、恶心、嗳气、呃逆、腹胀等症状。近来有研究发现难治性胃食管反流病与CYP2C19基因遗传相关,因为该基因参与质子泵抑制剂在体内的代谢。但CYP2C19存在显著的个体差异,基因分型影响PPI在体内代谢的速度,影响PPI的药物浓度,从而影响治疗效果。对于PPI治疗效果不佳的患者,尤其是脾虚证患者,本研究尝试使用质子泵抑制剂联合中成药治疗,探索中西医结合治疗RGERD。中成药补中益气颗粒以黄芪为君,补中益气,升阳固表,党参、甘草、白术为臣,补气健脾。根据CYP2C19代谢分型,结合PPI抑酸护胃、补中益气颗粒健脾运气,提高RGERD的治愈率,实现个体化用药、合理性用药。第一部分难治性胃食管反流病的临床特征分析目的:了解难治性胃食管反流病临床特征,探讨难治性胃食管反流病发病危险因素。方法:收集2014年8月至2015年5月诊断为胃食管反流病的患者194例,其中经双倍PPI治疗8周症状未见明显缓解者归入RGERD组,经PPI治疗8周症状明显缓解者归入非RGERD组,自愿填写一般人口学特征调查表和RDQ量表。结果:RGERD组138例,非RGERD组56例,RGERD组平均年龄53.36±12.63岁,高于非RGERD组,饮酒、吸烟、浓茶比例均高于非RGERD组,且从事脑力劳动者、多坐者易患RGERD(P<0.05)。RGERD患者更易合并高血压、咽喉炎、胆囊炎、肠易激综合征(IBS)等疾病(P<0.05)。结论:饮食结构、生活习惯对于RGERD的发病有重要意义,可为RGERD诊疗方案的确定提供一定的临床依据。第二部分难治性胃食管反流病与CYP2C19基因多态性的相关性研究目的:对CYP2C19基因多态性于难治性胃食管反流病患者治疗的临床价值进行分析探究。方法:198例难治性胃食管反流病患者行CYP2C19基因多态性检测及分析,根据基因分型分为强代谢组和弱代谢组,每位患者在8周PPI治疗前后均完成RDQ量表及内镜下LA分级(A至D级)。结果:198例患者中强代谢组共160例,平均年龄53.23±14.52岁,弱代谢组共38例,平均年龄52.11±12.13岁,所有患者经奥美拉唑20mg(日两次)治疗8周后,弱代谢组RDQ平均评分由21.26±9.81下降至16.11 ±6.24,且内镜下观察食管粘膜损害明显改善,差异具有统计学意义(P<0.05),而强代谢组治疗前后RDQ平均评分无明显降低,LA分级无统计学差异(P>0.05)。结论:难治性胃食管反流病CYP2C19弱代谢型患者使用质子泵抑制剂可达到更好疗效,理论上,强代谢型患者加大PPI剂量可获得预期效果,临床医师可依据代谢分型实现个体化用药,合理化用药。第三部分难治性胃食管反流病脾虚证与CYP2C19基因多态性及中药干预研究目的:难治性胃食管反流病治疗效果与CYP2C19基因多态性相关,本研究拟探讨难治性胃食管反流病脾虚证患者与CYP2C19基因多态性的相关性,指导临床合理化用药。方法:选取2014年8月至2016年5月就诊于苏北人民医院消化科门诊的难治性胃食管反流病脾虚证患者,所有患者行PCR-RFLP进行基因分型。所有入组患者均完成一般情况、RDQ量表、中医症状表。患者在继续服用PPI基础上,加用补中益气颗粒,4周后复诊再次完成RDQ量表和中医症状表,最后对脾虚证与基因相关性进行研究。结果:难治性胃食管反流病脾虚证患者82例,其中强代谢型68例,弱代谢型14例,两者在性别、年龄、文化程度及职业上无统计学差异(P>0.05)。强代谢型患者使用补中益气汤前反酸、反流、烧心、非心源性胸痛及RDQ总分分别为6.03±2.05、4.91±1.34、4.75±2.44、4.09±2.51 和 19.78±5.18,使用补中益气颗粒一月后各评分为 5.62±1.76、3.65±1.64、4.06±2.13、3.15±2.25和16.47±4.76,其中反流、烧心、非心源性胸痛及RDQ总分显著下降,有统计学意义(P<0.05)。弱代谢型患者使用补中益气汤前后反酸、反流、烧心、非心源性胸痛及RDQ总分均有下降,但无统计学差异(P>0.05)。68例强代谢脾虚证患者,在使用补中益气颗粒后,伴有口淡、食少纳呆、神疲乏力、便溏患者例数明显减少,有统计学差异(P<0.05)。14例弱代谢脾虚患者使用补中益气颗粒后,伴有食少纳呆、神疲乏力、便溏口淡患者例数明显下降,具有统计学意义(P<0.05)。结论:难治性胃食管反流病脾虚证患者使用PPI联合补中益气颗粒可能达到更好的治疗效果,尤其是CYP2C19强代谢型患者,这为临床个体化用药、合理化用药提供依据。