目的一、了解神威参麦注射液在临床的实际使用情况(如用药人群特征、用法用量、疗程等)。二、明确神威参麦注射液药品不良反应发生率、主要临床表现、处理和转归、主要影响因素,客观评价该注射液的临床应用安全性情况。三、分析神威参麦注射液的药品不良反应的影响因素,提出处理意见,为完善使用方案及修改说明书提供依据。四、分析中药注射液发生不良反应的影响因素,探讨中医辨证对中药注射液临床使用的指导意义。方法通过前瞻性集中监测,采取队列研究(cohort study)结合病例-对照研究(case-control study)的设计方法,由使用神威参麦注射液医院病区的医生/护士或药师对神威参麦注射液的患者进行观察,报告患者出现的不良反应情况,填写《神威参麦注射液上市后安全性再评价观察表》A卷》,如果患者使用后无任何不良事件发生,该患者的监测就可以结束。如果患者使用后发生任何不良事件时,应立即填写《观察表B卷》和国家食品药品监督管理局(SFDA)《不良反应/事件报告表》。并按《研究者手册》要求严密监测患者,保证患者的安全。同时选择2名使用相同批号神威参麦注射液,原患疾病与发生不良事件的患者相同或相似的患者,填写《观察表C卷》以便采用病例-对照研究方法进行分析。对发生任何不良事件的患者随访1周,并完成相关的安全性指标检测。参加本研究的科室对每个使用神威参麦注射液的患者都要及时填写好《观察表》,通过前瞻性集中监测,对全部收集的调查表进行数据库录入及统计分析工作,依据统计结果撰写集中监测总结报告。内容一、研究药品的名称、规格和疗程石家庄神威药业股份有限公司生产的神威参麦注射液:规格:每支(瓶)装20ml、50ml、100ml等。用法用量:静脉滴注,一次20-100ml(用5%葡萄糖注射液250-500ml稀释后应用)或遵医嘱。[注:肌内注射,一次2-4ml,一日1次(不在此次观察范围内)]。疗程:1～15天。合并用药:合并或未合并其他疾病同时或继续应用其他药物和治疗方法的,必须在合并用药表中详细记录。二、主要内容研究主要参照国家食品药品监督管理局印发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》和附件2《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》实施。(一)通过神威参麦注射液不良反应(ADR)的国内文献分析,明确其致ADR的可能危险因素,为制定观察表提供依据。(二)通过前瞻性集中监测,将队列研究与病例-对照研究相结合,客观评估一定样本量神威参麦注射液的使用情况和不良反应发生情况。(三)通过数据整理、统计和分析,明确神威参麦注射液的实际使用情况,以及使用该药物的人群特征和使用该药物出现不良反应的易感人群特征,进一步分析该药物不良反应的影响因素和相互关系,得出合理应用该药物的指导性结论。(四)监测工具及监测内容制订监测工具《神威参麦注射液上市后安全性再评价观察表(A、B、C卷)》,监测内容包括:1.神威参麦注射液不良反应的主要临床表现详细记录神威参麦注射液使用过程中出现的不良事件/不良反应,尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应要详细记录其出现的时间、发展过程、处理措施等。2.神威参麦注射液安全性观察实验室检查详细记录神威参麦注射液使用前后安全性检查异常情况。3.使用神威参麦注射液的出现的不良事件/不良反应人群特征详细记录患者的年龄、性别等基本人口学资料,及既往史、家族史、原患疾病、是否辨证使用等。详见观察表。4.神威参麦注射液不良反应的影响因素详细记录使用神威参麦注射液的剂量、用药速度、稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与合并用药及合并治疗措施等。结果一、一般情况本次研究集中监测收集到使用神威参麦注射液的患者观察表共3116份,33份为重复录入。根据住院号统计患者住院次数,含2791位不同的病人,共3083例次的记录。2791位患者中,男性与女性患者分别为1513例和1278例,男性占比为54.3%。平均年龄为58.85±16.39岁,年龄段集中在50～80岁,占比为66.4%。二、神威参麦注射液使用情况(一)原患疾病使用神威参麦注射液的患者现患病以肿瘤和心血管系统疾病为主,诊断依次为肿瘤疾患(32.6%)、心血管系统(21.3%)、神经系统(9.1%)、消化系统(6.8%)、肾病(5.4%)、糖尿病(5.2%)、呼吸系统(4.4%)、血液系统(4.2%)。其中40.7%的患者合并其他疾病,53.7%的患者有既往病史,有过敏史患者为10.2%。本研究显示参麦注射液临床使用基本在说明书规定的范围内,但也有超出药品说明书范围使用的情况。(二)使用目的患者使用参麦注射液的主要目的是作为化疗辅助药物以及治疗气阴两虚证冠心病居多,分别占29.3%、24.5%和17%。(三)溶媒最常使用的溶媒为葡萄糖溶液(占86.4%),其次为氯化钠溶液(10.1%),此外还配伍使用果糖注射液、胰岛素、转化酶、钠钾镁钙葡萄糖液、维生素C和芍药注射液等。(四)剂量单次常用的剂量排序依次为50ml(37.9%)、60ml(27.9%)、100ml(18.4%)和40ml(15.8%),使用剂量都在说明书范围内。(五)疗程使用神威参麦注射液的疗程多在一周以内,例数为2051例次,占比达66.5%,其次为8～15天和超过16天的,平均持续使用天数为6.73±6.38天。三、神威参麦注射液不良反应/事件报告(一)不良事件/反应发生率1.不良事件发生率本次研究观测到59例次不良事件报告,均为不同患者,不良事件发生率1.9%。不良事件分为轻度、中度、重度三类,其中轻度26例,中度19例,重度8例,有6例未评价不良事件状态程度。2.不良反应发生率所有不良事件经过关联性评价,判断不良事件是否由使用神威参麦注射液引起,结果表明共有13例患者的不良事件与使用神威参麦注射液存在“可能”以上程度的关联性,占不良事件比例为22%。占所有观察报告例次的0.4%。3.12个研究单位不良事件/反应分布情况59例不良事件,其中43例出现在综合性西医院,16例出现在综合性中医院;12例严重不良事件在综合性中、西医院各占6例。13例不良反应中,10例发现在综合性西医院,3例发现在综合性中医院。不同医院的不良事件发生率的差异(P<0.001)有统计学意义,其中山东齐鲁医院不良事件发生率(9.4%)相对最高。(二)不良事件/反应主要表现及转归1.不良事件/反应的主要表现59例次不良事件主要表现为呼吸系统、循环系统、消化系统的损害,三者合计共39例次,约占总不良事件例次的66.1%。13例不良反应中以皮肤及附件损害、循环系统、呼吸系统、神经系统的表现为主(占84.6%)。不良反应均在用药过程中立即发生,提示参麦注射液的ADR/ADE以速发型变态反应为主,提示在用药过程中前30min应密切观察。2.不良事件/反应的转归不良事件59例中其中46例经评价与使用药物的关联性为“可能无关”者,其转归包括痊愈(7例,15.2%)、好转(26例,56.5%)和死亡(12例,26.1%),其余13例判定为不良反应“可能相关”以上的患者不良反应的转归为痊愈(53.8%)和好转(46.2%),预后较好,没有严重不良反应的发生。(三)单因素及多因素条件logistic回归分析结果1.单因素条件logistic回归分析结果根据13例对26例的病例—对照研究分析发现,单因素条件logistic回归分析探索不良反应的可能影响因素为疗程长短和是否依据中医辨证用药。2.多因素条件logistic回归分析结果将单因素分析中P<0.10的变量放入多因素条件logistic回归分析中进行逐步回归分析,同时将性别、年龄、用药剂量纳入模型中进行校正,分析结果表明校正其他因素的影响后,疗程长短和中医辨证依然可能是是否发生不良反应的独立影响因素。3.不同医院中医辨证分型分布差异根据《观察表B》、《观察表C》中“是否中医辨证”项目的数据,进行不同医院辨证情况分析可见不同类型医院中医辨证比例构成比的差异,χ2=45.372,P<0.001,表明中医院和西医院中医辨证的分布差异有统计学意义,其中中医院的中医辨证比例达到91.7%,远高于西医院中医辨证的比例。结论1.本研究通过2796例3083例次使用的情况对神威参麦注射液的安全性做出初步评价,结果提示该药物有较好的临床安全性,不良反应发生率不高,未发现出现说明书未记载的不同类型的不良反应。2.本研究结果发现不良反应通常容易出现在治疗早期,以速发型变态反应为主,提示在用药过程中前30min应密切观察。3.是否中医辨证可能是患者出现不良反应的危险因素。未经中医辨证用药的患者出现不良反应的可能性是经过中医辨证用药的患者的7.69倍(P=0.036),可以认为未经过中医辨证即用药可能是患者出现不良反应的危险因素。其余年龄、性别、单次使用剂量、食物过敏史、家族药物过敏史、过敏疾病史、是否合理用药则无显著性意义,对不良反应发生的风险性影响不显著。提示在本注射液的临床使用中按照说明书的中医证侯辨证用药有较大意义,可能减少该药不良反应的发生。4.在临床中药注射液的使用中,根据中药注射液的组方对不同中医证候患者辨证用药有积极的临床指导意义。