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目的: 比较2型糖尿病状态下大鼠5种CYP450亚型酶活性的变化，并分析人参皂苷Rg3对5种亚型酶活性的调控作用。分离鉴定人参皂苷Rg3及第三代磺脲类降糖药格列美脲在肝微粒体体外孵育体系中的生物转化产物，并评估人参皂苷Rg3对格列美脲代谢的影响。分离鉴定人参皂苷Ro在肝微粒体体外孵育体系中的代谢产物。 方法: 1.采用高脂高糖饲料结合链脲佐菌素(STZ)的造模方法制备2型糖尿病SD大鼠模型，采用低温差速超离心法制备正常大鼠和2型糖尿病大鼠的肝微粒体，考马斯亮蓝法测定微粒体的蛋白含量。 2.采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用技术(UPLC-QQQ MS/MS)结合多探针底物法，CYP2E1、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4亚型酶的探针底物分别为氯唑沙宗、甲苯磺丁脲、右美沙芬、非那西丁和睾酮，建立了同时定量测定5种探针底物的分析方法。比较2型糖尿病状态下大鼠5种CYP450亚型酶活性的变化，并分析人参皂苷Rg3对5种亚型酶活性的调控作用，以及人参皂苷Rg3在肝微粒体体外孵育体系中的生物转化产物，绘制其代谢时间-浓度曲线。 3.应用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱(UPLC-Q-OrbitrapMS/MS)法，评估人参皂苷Rg3对格列美脲代谢的影响，并鉴定格列美脲在肝微粒体中的生物转化产物。 4.结合快速高分离度液相色谱-四极杆-飞行时间质谱联用(RRLC-Q-TOFMS/MS)技术，鉴定人参皂苷Ro在肝微粒体中的生物转化产物。 结果: 1.自制正常组大鼠肝微粒体蛋白浓度为14.431 mg/mL，2型糖尿病组大鼠肝微粒体蛋白浓度为17.881 mg/mL，自制的肝微粒体蛋白含量满足体外实验的要求。 2.与正常组相比，2型糖尿病大鼠肝微粒体中CYP2E1和CYP3A4活性被诱导，CYP1A2，CYP2D6和CYP2C9活性被抑制。人参皂苷Rg3能够诱导正常组大鼠CYP3A4活性，抑制CYP2E1，CYP1A2，CYP2D6和CYP2C9活性。人参皂苷Rg3诱导2型糖尿病大鼠CYP1A2和CYP3A4活性，抑制CYP2E1和CYP2C9活性，对CYP2D6活性没有明显影响。 在糖尿病大鼠模型的肝微粒体中，CYP1A2活性被抑制，CYP2E1活性被诱导。加入人参皂苷Rg3后，CYP1A2活性被诱导，CYP2E1活性被抑制。上述结果表明，人参皂苷Rg3能够使糖尿病大鼠CYP1A2和CYP2E1亚型酶活性趋于恢复到正常状态。在正常大鼠和2型糖尿病大鼠肝微粒体中，人参皂苷Rg3代谢转化成人参皂苷Rh2。 3.在肝微粒体体外孵育体系中加入人参皂苷Rg3后，正常组和2型糖尿病组格列美脲的浓度均有所升高，说明人参皂苷Rg3抑制正常大鼠和2型糖尿病大鼠P450酶的活性。格列美脲在肝微粒体中的羟基化代谢产物有5个，分别为3N-羟基格列美脲，羟基格列美脲，1，2环氧乙烷-3-羟基格列美脲，1N-羟基格列美脲以及1N，2C，S，O，O-环氧基醚-3-羟基格列美脲。 4.分离并鉴定了2个人参皂苷Ro在肝微粒体中的生物转化产物，分别是姜状三七皂苷R1和竹节参皂苷Iva。 结论: 2型糖尿病患者CYP450s酶系的活性有所改变，人参皂苷Rg3对CYP450s的活性具有调控作用，并且能够抑制格列美脲的代谢。当含有人参皂苷的药物与降糖药联合用药治疗糖尿病及其并发症时，应当预防药物不良反应的发生。