研究背景:抑郁症是一种严重的心理障碍,在全球范围内造成极大的社会和经济代价。抑郁症患者常伴随免疫系统的激活和炎性细胞因子增加。肥胖是世界性的健康问题,肥胖被认为是机体的低度炎症状态。研究发现,肥胖者更容易患抑郁症,但其机制尚不清楚。小胶质细胞在神经炎症反应中起重要作用,且其激活受到表观遗传的调控。组蛋白H3第27位赖氨酸上的三甲基化(trimethylation at lysine 27 of histone-H3,H3K27me3)是一种与转录抑制相关的组蛋白修饰,含Jumonji结构域蛋白3(the Jumonji domain protein 3,JMJD3)是其特异性的组蛋白去甲基化酶,可催化H3K27me3的去甲基化。JMJD3可被核转录因子-KappaB(nuclear factor-KappaB,NF-κB)直接诱导,通过H3K27me3的去甲基化,促进炎症相关基因的表达,而其表达上调可能受到脂联素(Adiponectin,APN)的限制。然而,JMJD3在肥胖导致神经炎症和抑郁障碍易感性中的作用尚未得到完全阐明。研究目的:1.考察慢性应激对肥胖和正常体重小鼠焦虑和抑郁样行为和空间学习记忆能力、神经炎症状态和JMJD3表达的影响。2.阐明JMJD3在慢性应激致抑郁症及肥胖导致抑郁易感性增加中的作用,以及JMJD3抑制剂GSK-J4是否可以改善因慢性应激导致的抑郁样行为和神经炎症状态。材料与方法:1.健康雄性成年C57BL/6小鼠和ob/ob小鼠(8周龄)各30只,随机分为对照组和慢性不可预测性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)组。采用4周的CUMS建立动物抑郁模型,通过糖水偏好实验、悬尾实验和旷场实验检测小鼠的焦虑和抑郁样行为。2.行为学测试结束后,将CUMS组小鼠随机分为CUMS组和CUMS+GSK-J4组,CUMS组小鼠继续进行2周的CUMS造模,CUMS+GSK-J4组小鼠在每天接受应激刺激前进行GSK-J4的腹腔注射,持续2周。CUMS和GSK-J4注射结束后,采用糖水偏好实验、悬尾实验、旷场实验和Morris水迷宫实验检测小鼠的焦虑和抑郁样行为以及空间学习和记忆功能。3.采用免疫组织荧光法(Immunofluorescence)检测小鼠前额叶和海马中小胶质细胞极化表型。4.采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠前额叶和海马中促炎细胞因子、NF-κB以及血清和脑组织中APN的表达。5.采用免疫印迹法(Western blotting)检测前额叶和海马中JMJD3和H3K27me3的表达。实验结果:CUMS导致C57BL/6和ob/ob小鼠的焦虑和抑郁样行为及记忆障碍,以及前额叶和海马中的小胶质细胞激活,促炎细胞因子、NF-κB和JMJD3的表达增加,以及H3K27me3的表达降低。与C57BL/6小鼠相比,ob/ob小鼠具有更为严重的行为异常和记忆障碍,更明显的小胶质细胞激活状态,更高水平的促炎细胞因子和NF-κB的表达及更低水平的H3K27me3表达。此外,CUMS降低ob/ob小鼠血清和脑组织中的APN水平。而JMJD3抑制剂GSK-J4可缓解上述变化。结论:慢性应激可导致前额叶和海马JMJD3表达增加及肥胖小鼠明显的抑郁样行为和神经炎症状态,而JMJD3可能通过H3K27me3的去甲基化参与肥胖小鼠致抑郁和神经炎症易感性。APN可通过降低zeste同源物2增强子(Enhancerof zeste homolog 2,EZH2)与H3K27me3的结合参与这一过程。