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背景:人口老龄化问题日益突出,造成全球性骨质疏松疾病人数持续增长,给社会及个人带来沉重负担。骨质疏松疾病的危害性,主要体现在两个方面:1.起病隐匿,缺乏明显病征,多数患者在第一次骨折发生时,才知道自己患有骨质疏松,因而,骨质疏松又被称为沉默的疾病(Silentdisease);2.发生骨折后高病死率,研究发现,骨质疏松患者极易发生骨折的部位多为髋部、脊柱等承重部位;一旦骨折后,死亡率最高可达36%。前期的研究发现:骨质疏松患者血液中含有一些临床或者分子指标,能够反应骨质疏松疾病的特征、预测骨折患者远期预后。这些指标的筛选和鉴定对于早期鉴别骨质疏松患者、辅助医生针对骨折患者进行适当临床决策,从而降低骨折发生概率以及骨折后的死亡率具有十分重要的意义。目的:(1)通过对骨质疏松性骨折临床特征的分析,筛选能够预测患者远期死亡风险的独立预后指标,建立预后评估模型,鉴别具有高死亡风险的疾病人群;(2)通过对骨质疏松与非骨质疏松患者临床血标本中蛋白和microRNAs等分子标记物进行分析,筛查与骨质疏松相关的特异生物标记物,以期早期发现和诊断该疾病。方法:(1)建立临床髋部骨折患者研究队列,通过前瞻性的随访,获得患者死亡事件发生的结局,通过Cox回归分析以及随机森林(Random Forest,RF)筛选具有独立预测价值的临床预后指标,构建预后风险评估模型,并评价模型的准确性;(2)通过收集上述队列患者的血标本,比较骨质疏松患者于正常受试者,血外泌体蛋白质及microRNAs表达差异,明确与疾病密切相关的外泌体来源分子标记。结果:(1)发现入院时贫血是髋部骨折患者远期死亡风险的独立预后指标。相较于非贫血患者,轻度贫血患者死亡风险增加82.9%(Hazard Ratio,HR,风险比,1.82995%CI 1.250-2.675),而中度贫血者死亡风险增加 157.9%(HR 2.579 95%CI 1.792-3.712),重度贫血者死亡风险增高 184%(HR2.84095%CI 1.407-5.731)。(2)构建了一个新的独立预后指标△RDW,即患者入院到出院RDW的波动,波动越大,患者远期死亡风险越高(HR:1.45,95%CI 1.06-2.00,P=0.022)。(3)采用机器学习的算法构建了一个风险评估模型,预测2年死亡风险准确率为0.75,4年的准确率为0.72。(4)筛选出4个与骨质疏松密切相关的外泌体蛋白,分别是PSMB9、AARS、PCBP2和VSIR,利用4个蛋白构建的EPI对鉴别骨质疏松患者具有优良的准确性,AUC达到0.805。(5)发现并验证4个与骨质疏松密切相关外泌体miRNA标记物,分别为miR-133b、miR-199a、miR-663a、miR-4697。结论:(1)本研究筛选的独立预后指标及预后模型具有很好的鉴别高死亡风险患者的准确性,可以为临床患者预后评价及远期临床决策提供辅助;(2)骨质疏松特征性外泌体分子标记物能够有效鉴别骨质疏松患者及骨量正常受试者,为进一步采取大样本验证并评估分子标记物早期疾病诊断效能提供线索。