AP-1抑制剂T-5224、超级耐药菌NDM-1抑制剂的设计合成,及新型手性药物催化剂的设计合成研究

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类风湿性关节炎为一种全身性自身免疫病,以慢性侵蚀性关节炎为特征。类风湿性关节炎分布于世界各地,其发病机理尚不明确,不同种族间的患病率为0.18%~1.07%。T-5224是一种选择性的AP-1抑制剂,为了配合进行生物活性测试研究,需要大量合成T-5224。以6-甲基香豆素、4-甲基水杨酸等为原料,经过氧化、取代、开环、还原等反应,合成5gT-5224。在实验过程中对反应条件进行优化,提高了氧化反应产率,节约了原料成本。   目前,细菌耐药性问题已经非常严重。2010年著名医学杂志《柳叶刀》报道了一种新型金属β-内酰胺酶,并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1,New Delhi metallo-β-1actamase-1)。其能在人身上造成浓疮和毒疱,甚至逐渐让人的肌肉坏死。根据超级细菌的作用机理,运用计算机辅助设计,来合成NDM-1抑制剂,从而达到抵制超级细菌的目的。   基于Januvia和Repaglinide两个药物在治疗糖尿病中的重要作用,有必要对两个药物合成做更进一步的优化。两个药物结构中都含有各自的手性中心。在不对称氢化领域,至今还没有开发出很好的催化体系。通过Januvia和Repaglinide合成路线的分析,本论文的研究重点在于,通过开发新型的手性单膦配体结合过渡金属和氢气,提高对前手性化合物的催化效率,从而达到节约生产成本的目的。对于芳香胺类底物来说,双膦配体的立体选择性低,单膦配体、亚磷酸盐、磷酸盐也能够作为诱导手性的配体物质。本人研究的单膦配体比双膦配体具有对空气稳定、成本低、反应条件温和等特点。   本文所得的关键中间体及目标化合物的结构确定均有核磁数据支持。
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