背景:免疫治疗作为一种针对泛癌种的有效治疗方式,在肝细胞癌治疗中却只有部分患者能够获益。越来越多的证据表明,免疫分型可以表明肿瘤及其免疫微环境的综合免疫状态且与免疫治疗反应密切相关,新抗原疫苗也有显著的临床疗效。目的:本研究旨在识别肝细胞癌中有效的新生抗原,从多组学角度解析其免疫分型并构建免疫图谱。方法:我们基于159例肝细胞癌组织和癌旁组织的全外显子组测序数据,并结合RNA高通量测序、蛋白质丰度以及磷酸化丰度数据,预测了肝细胞癌患者的新抗原。联合新抗原数据与多组学数据,我们识别了预后相关新抗原基因,并分析其与免疫抗原呈递细胞浸润水平的相关性。基于随机森林方法,提取多组学最重要的特征,构建肝细胞癌多维度免疫亚型,分析免疫亚型之间的临床特征、基因组特征以及免疫活性机制。结果:我们在肝细胞癌组织中共识别9920个能够产生新抗原（neoantigen）的基因,基于新抗原产生的频率共识别185个肝细胞癌中共有的新抗原,并使用Cox回归分析,识别28个与总生存时间（Overall survival,OS）相关的基因,12个与无复发生存时间（Recurrence-free suvival,RFS）相关的基因,其中6个基因（USH2A,DNAH6,MUC5B,ZNF831,AHNAK 和 SYNE1）与 OS 和 RFS 同时相关。我们整合肿瘤中共有新抗原相关基因的RNA和蛋白质水平表达、免疫细胞浸润水平和免疫通路活性得分,利用随机森林方法筛选前30个最重要特征,并构建肝细胞癌多维度免疫亚型。基因组特征分析识别了四种亚型的特异性基因,发现基因TP53更倾向于在Subtype 1中发生突变（P=0.00073）,基因CTNNB1更倾向于在Subtype 2中发生突变（P=0.00076）,而基因AXIN1更倾向于在Subtype 4中发生突变（P=0.037）,Subtype 1表现出更高的拷贝数变异频率和同源重组修复缺陷评分,Subtype 2和Subtype 3则表现出更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性。此外,我们发现免疫原性细胞死亡调节剂、免疫检查点以及肝细胞癌预后标志物在四种免疫亚型中也有差异表达。结论:本研究中我们识别了两种新抗原基因（ZNF831和SYNE1）有望成为肝细胞癌疫苗治疗的潜在位点,同时构建了肝细胞癌多维度免疫亚型,各免疫亚型存在不同的免疫微环境,不仅能够提供预后预测作用,也能为未来指导免疫治疗提供帮助。