【摘 要】
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研究背景:急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一组造血干细胞（Hematopoietic stem cell,HSC）来源的恶性克隆性血液系统疾病,具有发病率高、复发率高及致死率高的特征,故亟需探索AML的发病机制以寻求新靶点,开拓新的治疗方案以改善患者预后。AML骨髓微环境由细胞以及非细胞成分构成,并通过细胞因子、代谢产物以及信号通路进行细胞间信息交流,在肿瘤
【基金项目】
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广州再生医学与健康广东省实验室基础研究与国际合作部科研项目（前沿探索项目）（2018GZR110105014）； 国家自然科学基金—联合重点支持项目（U2001224）； 区域联合基金-青年基金项目（2021A1515110974）；
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研究背景:急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一组造血干细胞（Hematopoietic stem cell,HSC）来源的恶性克隆性血液系统疾病,具有发病率高、复发率高及致死率高的特征,故亟需探索AML的发病机制以寻求新靶点,开拓新的治疗方案以改善患者预后。AML骨髓微环境由细胞以及非细胞成分构成,并通过细胞因子、代谢产物以及信号通路进行细胞间信息交流,在肿瘤的发生、发展、转移、耐药与复发中发挥着重要作用,故探索骨髓微环境中的肿瘤代谢及免疫特点可为肿瘤免疫逃逸机制提供理论基础;传统的普通转录组测序与代谢组学技术并不能真实反映个体细胞的代谢偏好,然而单细胞测序技术（Single-cell RNA sequencing,scRNA-seq）的出现与兴起可以弥补上述不足,为探索AML骨髓微环境的细胞分布及代谢异质性提供了策略。研究方法:本研究基于“GSE130756”、“GSE92274”、“GSE134355”3 个数据集,构建正常与肿瘤骨髓微环境单细胞图谱,进一步比较两者免疫检查位点基因表达水平差异,并利用基因富集分析探索AML骨髓微环境中各细胞的代谢特征以及髓系免疫细胞的极化特点,通过基因差异分析及生存分析寻找AML肿瘤细胞的潜在代谢治疗靶点;最后,利用CellChat、CellPhoneDB探索肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）细胞通讯。研究结果:1、AML骨髓微环境中细胞的能量主要来源为氨基酸代谢而非糖代谢;2、与正常微环境相比,AML骨髓微环境免疫检查位点基因表达水平无明显增加,髓系免疫细胞（单核、中性粒细胞）是微环境中能量代谢的主体,而T细胞代谢水平反而减弱;3、在AML肿瘤微环境中,肿瘤细胞与免疫细胞存在氧气竞争,且免疫细胞处在竞争的弱势;TME中髓系免疫细胞抗炎表型比例增多,且抗炎表型比例多的群体其代谢较促炎表型不活跃;4、髓系免疫细胞与AML肿瘤细胞的相互作用更为显著,而非淋巴细胞;另外,炎症因子可能在免疫逃逸中发挥作用;5、ENO1、GSTP1、MT-ND4L、UQCR11 是 AML 代谢治疗的潜在靶点。结论:综上,本团队利用scRNA-seq从代谢及免疫的角度阐述了 AML肿瘤微环境免疫逃逸机制:1)肿瘤微环境中AML肿瘤细胞通过增强自身的代谢以满足其生长发育需要;2)抗炎表型占比高的髓系免疫细胞虽然处于相对缺氧状态,然而其糖酵解增强,为抗炎提供充足的能量,且与肿瘤细胞相互作用明显,为肿瘤细胞的生存提供良好的环境支持,有利于肿瘤免疫逃逸;3)T细胞的代谢基因表达降低,功能弱化,且与肿瘤细胞的相互作用少,弱化对肿瘤的细胞杀伤作用。
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