论文部分内容阅读
位于基因编码区的点突变(错义突变/无义突变)是导致人类遗传疾病突变中最常见的类型。但是,这些与疾病相关的点突变并不仅仅是在基因编码序列上随机分布,而是会在基因编码序列的某些区域出现富集现象。导致这些疾病相关点突变在某些特定基因编码区域内发生富集现象的原因,以及发生点突变富集的编码区域内特定外显子功能元件的分布特点,到目前为止还不是十分清楚,仍是生物学家研究的焦点。而癌症作为当今世界人类最关注的疾病之一,癌症相关点突变是否也存在着这种在基因编码区特定区域富集的现象?本文主要就此问题进行了研究,通过系统分析99个人类疾病基因中1,227个癌症相关点突变,发现其中大于60%的点突变所在的位点同时也是外显子剪接增强子(ESE)基序上的位点。这个结果充分说明了大多数癌症相关点突变存在着与ESE基序共同定位的现象,这种共同定位的关系很可能是导致癌症发生的重要原因之一——与外显子的非正常剪接相关。此外,为了阐明这些癌症相关点突变共同定位的ESE潜在的生物学特征,本文对99个疾病基因中与癌症相关点突变共同定位的ESE基序及其这些癌症相关点突变进行了较系统的特征分析。主要的分析结果如下:1.定位于ESE基序上癌症相关点突变更倾向位于外显子5’和3’末端1nt~50nt的区域。2.定位于ESE基序上癌症相关点突变更倾向是“保守型”突变,这种类型的突变并不改变编码蛋白的结构或影响很小。3.癌症相关点突变共同定位的ESE共有序列比已知ESE共有序列更加保守。4.位于ESE基序上每个CpG位点上发生癌症相关点突变的频率是位于非ESE基序上(除ESE基序以外外显子其他区域)每个CpG位点上发生突变的4倍左右。这表明CpG双核苷酸是ESE基序上发生癌症相关点突变的热点区。综上所述,大多数癌症相关点突变改变了ESE基序从而使其不能与剪接因子SR蛋白正确结合,而导致外显子不能被识别产生外显子跳跃现象;此外,ESE基序共同定位的癌症相关点突变更多的位于外显子两端,表明这些点突变更可能对外显子的正常识别和剪接产生影响。以上两个结果都充分说明了癌症相关点突变的主要致病原因之一是与外显子的非正常剪接存在着密切的联系。