阿尔茨海默病(Alzheimers Disease AD)型痴呆是严重威胁人类健康与生活质量的中枢神经系统疾病。目前，全世界有3千多万的AD患者，我国AD患病人数估计也已超过600万。AD在临床上表现为认知和记忆功能的不断恶化，病理特征主要表现为细胞外间隙β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)沉积形成老年斑(Senile plaques，SP)、细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFTs)以及神经元的丢失。目前AD的发病机理还有待进一步的研究，AD治疗药物也有待开发。本文以Aβ级联假说为基础，在动物、细胞及分子水平上，研究Aβ诱导神经毒性的作用机理;在此基础上，进一步研究姜黄素对Aβ神经性的抑制作用。本论文的主要研究工作如下:　　 1、为考察Aβ的神经毒性，以SD大鼠为研究体系，将Aβ定位注射到大鼠双侧海马区，研究大鼠在Aβ载药前后主动回避能力的变化。结果显示，海马负载Aβ诱导大鼠穿梭箱实验中主动回避能力的降低，这提示Aβ导致大鼠认知能力的损伤;进一步的生化指标显示，Aβ导致大鼠海马中谷氨酸/γ-氨基丁酸的比值提高、乳酸含量上升，这提示Aβ诱导大鼠兴奋性毒性及衰老性变化。　　 2、通过体外培养的大鼠神经元实验，发现Aβ诱导神经元氧化应激水平提高，并导致神经元凋亡。姜黄素能够抑制Aβ诱导的神经元氧化损伤作用;姜黄素可能在以下两方面抑制Aβ神经毒性:一方面，姜黄素能够清除Aβ诱导的自由基;另一方面，姜黄素能够抑制Aβ形成富含β-折叠二级结构的寡聚体（这种寡聚体有很强的细胞毒性）。　　 3、为研究Aβ诱导细胞凋亡的分子机制，进一步以SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞为实验体系，研究Aβ对线粒体产能及细胞经线粒体途径凋亡的作用，并在此基础上考察姜黄素对以上作用的抑制行为。实验发现，姜黄素抑制了Aβ对线粒体产能的损伤及诱导的线粒体途径凋亡作用。GSK-3β可能参与了姜黄素抑制Aβ对神经元的氧化应激及线粒体途径凋亡作用。　　 4、tau蛋白是微管结合相关蛋白，起到稳定微管的作用，过磷酸化导致tau蛋白失去稳定微管的能力，而微管的解聚导致细胞骨架的解体。tau蛋白过磷酸化是AD病理的重要特征。本文以SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞为实验体系，进一步研究Aβ诱导tau蛋白过磷酸化的信号通路及姜黄素的抑制作用。实验发现，PTEN/Akt/GSK-3β信号通路参与了Aβ诱导的tau蛋白磷酸化过程，而IR/PI3K没有介导Aβ神经毒性信号;姜黄素通过抑制PTEN的表达阻断Aβ诱导的tau蛋白磷酸化通路。　　 5、铜离子在老年斑中含量比周围组织升高，这提示铜离子与AD发生发展相关。本研究进一步考察了铜离子对神经元的氧化损伤作用及对APP蛋白经β-裂解途径代谢的影响，并在此基础上考察姜黄素对铜离子以上行为的抑制作用。实验发现，铜离子诱导神经元氧化损伤、加强了APP经β-裂解途径代谢过程并导致Aβ分泌水平的提升。一方面，低剂量下姜黄素抑制铜离子对神经元的氧化损伤作用;另一方面，姜黄素通过抑制BACE1的酶活性降低了Aβ的分泌水平。　　 总的来说，Aβ诱导神经元包括氧化应激、线粒体损伤、tau蛋白磷酸化等在内的损伤作用，姜黄素一方面抑制Aβ诱导的神经毒性作用，另一方面能够抑制Aβ的过量生成，这些实验结果提示姜黄素具有应用于AD药物治疗的潜在用途。