【摘 要】
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对乙酰氨基酚是临床上使用最多的解热镇痛药之一,过量使用它会引起严重的药物性肝损伤,但目前只有一种解毒剂N-乙酰半胱氨酸被批准用于临床,但这种解毒剂生物利用度较低,且只在肝损伤发生的初期有效。因此,开发一种安全、有效的治疗药物具有一定的临床意义。本研究将制备甘草酸二钾-木犀草素前体胶束,评价其体内吸收;并以小鼠对乙酰氨基酚诱导的肝损伤为模型,探究甘草酸二钾-木犀草素前体胶束对小鼠药物性肝损伤的药理作
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对乙酰氨基酚是临床上使用最多的解热镇痛药之一,过量使用它会引起严重的药物性肝损伤,但目前只有一种解毒剂N-乙酰半胱氨酸被批准用于临床,但这种解毒剂生物利用度较低,且只在肝损伤发生的初期有效。因此,开发一种安全、有效的治疗药物具有一定的临床意义。本研究将制备甘草酸二钾-木犀草素前体胶束,评价其体内吸收;并以小鼠对乙酰氨基酚诱导的肝损伤为模型,探究甘草酸二钾-木犀草素前体胶束对小鼠药物性肝损伤的药理作用,以及对肝脏中高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group B1,HMGB1）及信号通路下游因子晚期糖基化终产物受体（Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE）表达的影响。使用溶剂蒸发法建立甘草酸二钾-木犀草素前体胶束,以包封率为指标优化处方,对其固体及溶液进行表征,评价储存稳定性;使用鸡胚尿囊膜实验及溶血实验评价甘草酸二钾-木犀草素前体胶束的安全性。结果显示甘草酸二钾-木犀草素前体胶束水化后的平均粒径为30.32±0.12 nm,多分散性指数为0.138±0.024,Zeta电位为-27.0±0.5 m V。甘草酸二钾-木犀草素前体胶束的包封率为99.16±0.90%。前体胶束溶液无溶血现象,鸡胚尿囊膜实验无出血、凝血现象,安全性良好。使用透析袋法评价甘草酸二钾-木犀草素的体外释放;使用高效液相色谱测定大鼠口服甘草酸二钾-木犀草素前体胶束后的血浆及组织中的药物浓度,并使用DAS软件2.1.1版本计算药物代谢动力学参数。评价甘草酸二钾-木犀草素的口服生物利用度。结果显示甘草酸二钾-木犀草素前体胶束的溶解度是单独木犀草素溶解度的12304.36倍,在24小时,甘草酸二钾-木犀草素前体胶束释放量79.75±5.21%;与木犀草素相比甘草酸二钾-木犀草素前体胶束的相对口服生物利用度达到了171.72%;甘草酸二钾-木犀草素前体胶束在各个组织各时间点的吸收量均高于单独的木犀草素。使用对乙酰氨基酚构建小鼠肝损伤模型。给药完成后,观察肝脏外观;对肝脏及脾脏进行称重,计算肝指数及脾指数;使用试剂盒测定小鼠血清中ALT和AST水平;石蜡切片H＆E染色观察小鼠肝脏的病理变化;使用试剂盒测定小鼠肝脏中SOD及MDA水平;ELISA检测小鼠肝脏中TNF-α、IL-6、NF-κB等炎症因子的含量;利用Western Blot检测HMGB1、RAGE蛋白的表达情况。结果显示小鼠腹腔注射对乙酰氨基酚后,肝脏有明显充血、水肿现象;血清ALT、AST水平上升。经过甘草酸二钾-木犀草素前体胶束处理的组,血清ALT、AST水平恢复至正常水平（与健康对照组相比,P＞0.05）,肝脏、脾脏无明显水肿、充血,肝脏中的炎症因子及氧化应激水平下降。此外,HMGB1/RAGE两种蛋白的表达均显著降低（与PBS相比,P＜0.05）。以上结果表明,甘草酸二钾-木犀草素前体胶束能够明显提高木犀草素的口服生物利用度,并且能够通过抑制氧化应激以及炎性细胞因子有效缓解对乙酰氨基酚引起的肝损伤。
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