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目的:本研究通过比较拉米夫定(lamivudine,LAM)和恩替卡韦(entecavir,ECV)联合用药,及各自单独用药前后乙肝患者血清HBV-DNA水平、YMDD耐药基因突变位点及基因分型的变化,为临床合理制定抗乙肝病毒治疗方案提供依据和参考。方法:1选择明确诊断的HBe Ag阳性乙肝患者150例,治疗前未检测出HBV-YMDD变异。随机分为联合用药组、单独用药组1、单独用药组2,各组50例。联合用药组患者每日口服拉米夫定50mg和恩替卡韦0.5mg,单独用药组1患者每日单用拉米夫定100mg,单独用药组2患者每日单用恩替卡韦1.0mg。2在各组患者治疗前及治疗后第6、12、18、24个月时分别采集血液样本,检测外周血T细胞亚群变化、HBe Ag阴转率、HBV-DNA阴转率、HBV-YMDD变异率、基因分型、分析RT区(rt180M、rt184L/S、rt204V、rt204I、rt S202G、rt M250L)位点变异。3统计学分析:使用SPSS 16.0软件对所有数据进行统计学分析,两样本均数比较采用t检验,两样本率的比较采用χ2检验。三个样本均数的比较采用重复测量方差分析,三个样本率的比较采用行×列χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1 3组患者在治疗前均无YMDD变异,治疗后YMDD变异率呈逐渐增加趋势,但YMDD变异率存在较大的差距。联合用药组患者治疗后各期YMDD变异率均低于单独用药组1和单独用药组2,联合用药组各期均与单独用药组1差异有显著性(P<0.01),但联合用药组各期均与单独用药组2差异无显著性(P>0.05),单独用药组2各期均低于单独用药组1,各期差异均有显著性(P<0.01)。2 3组患者在治疗后HBV-DNA阴转率呈逐渐增加趋势,治疗后第6、12个月时,3组间无显著性差异;治疗后18、24个月,单用药组1患者的治疗后HBV-DNA阴转率明显低于联合用药组和单用药组2,差异有显著性(P<0.05或P<0.01);但联合用药组各期均与单独用药组2差异无显著性(P>0.05)。3 3组患者在治疗后HBe Ag阴转率呈逐渐增加趋势,但联合用药组HBe Ag阴转率各期均明显高于单独用药组两组,差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。4 3组患者在治疗前外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+/CD8+比值的差别均无统计学意义(P>0.05),治疗后第6、12、18、24个月3组患者外周血CD4+T细胞计数呈逐渐增加趋势,CD8+T细胞计数呈逐渐减少趋势,CD4+/CD8+比值呈逐渐增加趋势,经重复测量方差分析,3组间各期指标的改善差异均有统计学意义(P<0.001),联合用药组外周血CD4+T细胞计数高于单用药组2,单用药组2高于单用药组1;联合用药组CD8+T细胞计数低于单用药组2,单用药组2低于单用药组1;联合用药组CD4+/CD8+比值高于单用药组2,单用药组2高于单用药组1。各组内在治疗后各期指标的改善差异均有统计学意义(P<0.001)。5治疗后24个月时,单用药1组患者中检出乙肝病毒耐药基因突变类型分别为rt L180M+M204V、rt L180M+M204I、rt M204I;单用药2组患者中检出耐药基因突变类型分别为rt T184L、rt T184S、rt T184L+M204V、rt S202G、rt M250L;联合用药组中检出耐药突变类型分别为rt T184L+L180M+M204V、rt T184L+S202G+L180M+M204V、rt M250L+M204I。治疗后24个月时,3组之间突变率差异有显著性(χ2=24.72,P<0.01)。结论:1 3组慢性乙肝患者在治疗前及治疗后第6、12、18、24个月各指标的检测分析显示LAM和ECV联合用药较两种药物单用药可以更有效改善患者外周血T细胞亚群,提高机体细胞免疫功能(CD4+/CD8+比值),显著抑制HBV-DNA病毒的复制,提高HBe Ag阴转率,降低HBV-YMDD变异率。2初期使用拉米夫定联合恩替卡韦较初期单用恩替卡韦或拉米夫定治疗慢性乙型肝炎耐药突变例数少。3单用拉米夫定患者中耐药类型中rt M204I较多见,其次为rt L180M+M204V和rt L180M+M204I;单用恩替卡韦患者中耐药类型中rt T184L/S和rt T184L+M204V较多见,其次为rt S202G和rt M250L;联合用药患者中耐药类型为rt T184L+L180M+M204V、rt M250L+M204I和rt T184L+S202G+L180M+M204V。4单用药和联合用药在B和C两种基因型中的耐药检出率没有明显不同。