研究背景阿尔茨海默病(AD)是老年人群中最常见的痴呆类型,主要表现为进行性、不可逆性的认知功能下降。人脑中,细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)和细胞内磷酸化tau蛋白的过量聚积被认为是AD富有特征性的病理改变。近年来,随着全球人口老龄化程度的日益加剧,AD的发病率越来越高,然而目前并没有十分有效的治疗药物;这将会给患者本人及其家属乃至整个社会带来巨大的精神和经济负担。因此,探索AD发病前期阶段(前驱期和临床前期)大脑生物标志物改变将有助于对其进行早期干预、早期治疗,从而延缓病情的进展。轻度认知障碍(MCI)被认为是AD发病的前驱期阶段,主要表现为记忆力、注意力、语言和视空间等认知功能不同程度的轻度下降。MCI是一个异质性的群体。纵向研究表明,每年约8.3～28%的MCI患者会进展为AD,而超过半数的MCI患者在10年的随访过程中不会进展为AD。因此,根据MCI在随访中是否进展为AD可将其分为进展型MCI和稳定型MCI。尽管既往神经影像学研究报道,与稳定型MCI相比,进展型MCI会出现脑功能网络不同程度的改变,但是这种脑功能网络改变的潜在病理生理机制仍不清楚。采用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(FDG-PET)和单光子发射计算机断层成像技术(SPECT),—些研究报道脑代谢/灌注改变能够用来预测MCI向AD转化且有着较高的准确性。并且,联合脑代谢/灌注改变、神经心理学测试和海马体积能够显著提高预测的准确性。但是,PET和SPECT的放射性、图像分辨率低和耗时长等缺点在一定程度上限制了其在临床上的应用。动脉自旋标记磁共振技术(ASL-MRI)是一种功能磁共振成像技术,不仅能够检测大脑血流的变化,而且具有无创、无辐射和获取时间短等优势。我们推测采用ASL-MRI方法获得的脑血流改变有望替代FDG-PET和SPECT技术来预测MCI的进展。主观认知下降(SCD)被认为是AD的临床前期阶段,表现为患者主诉记忆力下降,而认知评估却表现为正常水平。该现象在老年人群中十分常见。最近的纵向研究表明,每年大约有6.6%的SCD患者会进展为MCI,而约2.3%的SCD患者甚至会进一步进展为AD。更重要的一点,与脑Aβ水平低的SCD患者相比,脑Aβ水平高的SCD患者更易进展为MCI或AD。尽管神经影像学研究已经阐明SCD患者出现了大脑功能网络的变化,但是大脑不同的Aβ水平对SCD患者脑功能网络的影响仍不明确。因此,本研究采用快速特征向量中心度图(fECM)的方法来研究进展型MCI和稳定型MCI患者全脑功能网络的变化,并进一步分析进展型MCI和稳定型MCI脑网络改变与认知功能和脑脊液生物标志物的关系(实验一);采用ASL-MRI技术探索脑血流改变能否预测MCI的进展,并评估联合脑血流变化、神经心理测试和海马体积预测MCI向AD进展的能力(实验二);采用fECM方法研究SCD+(高Aβ水平的SCD患者)和SCD-(低Aβ水平的SCD患者)全脑功能网络的变化(实验三)。方法实验一:该实验共纳入21例进展型MCI患者、33例稳定型MCI患者和29例正常对照(NC)。所有受试者均采集神经心理学测试、结构MRI、静息态功能MRI和脑脊液生物标志物(Aβ1-42,总tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau181))数据。采用基于静息态功能MRI的fECM方法来研究三组人之间的脑功能网络的变化。接着,我们提取了进展型MCI和稳定型MCI之间有显著特征向量中心度(EC)差异脑区的EC值。最后,利用Pearson相关分析来研究有差异脑区EC值与认知功能和脑脊液生物标志物的关系。实验二:该实验共纳入19例进展型MCI患者和30例稳定型MCI患者。所有受试者均采集神经心理学测试、结构MRI和ASL-MRI数据。利用ASL软件包对ASL-MRI数据进行处理得到脑血流图,采用独立样本t检验比较进展型MCI和稳定型MCI患者脑血流变化的差异。两组人之间存在显著脑血流差异脑区的脑血流值被提取出来。另外,我们采用logistic回归模型来评价ASL脑血流改变、神经心理学测试和海马体积(单一和三者联合)预测MCI进展的能力(敏感性、特异性和AUC)。实验三:该实验共纳入25例SCD患者和32例NC,所有受试者均采集神经心理学测试、结构MRI、静息态功能MRI和淀粉样蛋白-正电子发射断层显像(PET)数据。根据具有代表性脑区平均的标准化摄取值比(SUVR)阈值为1.11,进一步将SCD和NC分为Aβ+组和Aβ-组。为了避免NC组中高的Aβ水平对结果的影响,本研究只纳入21例NC-。同样的,我们采用fECM的方法来研究三组人群之间的脑功能网络的改变。其中,SCD+与SCD-/NC-之间存在显著EC差异脑区的EC值被提取出来,采用Pearson相关分析来研究这些差异脑区的EC值与认知和平均SUVR的关系。结果实验一:与稳定型MCI相比,进展型MCI出现左侧颞极和海马旁回EC减低,而左侧额中回EC增加。另外,与NC比较,进展型MCI出现右侧海马和双侧海马旁回EC减低,而稳定型MCI出现右侧额中回和顶上小叶EC减低。相关分析显示,在进展型MCI中,左侧颞极的EC值与韦氏记忆量表-逻辑记忆的延迟回忆得分呈正相关(r=0.467,p=0.044),而与脑脊液t-tau蛋白水平呈负相关(r=-0.509,p=0.026)。实验二:与稳定型MCI相比,进展型MCI出现左侧楔前叶局部脑血流减低。左侧楔前叶的脑血流值能够预测MCI向AD的进展,敏感性89.5%,特异性66.7%和AUC值为0.809,其预测能力显著高于神经心理测试(63.2%,80%和0.772)和海马体积(68.4%,83.3%和0.788)。并且,脑血流值联合神经心理测试和海马体积可以显著提高预测能力(94.7%,90%和0.946)。实验三:与SCD-组相比,SCD+组出现双侧舌回EC的减低。与NC-组相比,SCD+组出现双侧舌回、右侧顶下小叶和右侧额下回EC的减低,而SCD-组并未出现大脑EC的改变。相关分析表明,在SCD+组中双侧舌回的EC值与平均SUVR呈显著负相关(r=-0.649,p=0.042)。结论综上所述,我们的研究主要存在以下三项意义:(1)在脑网络水平,进展型MCI和稳定型MCI有着不同的内在脑功能网络的改变。其中,进展型MCI主要出现海马网络的破坏,而稳定型MCI主要出现右侧额顶网络的损伤。重要的是,在进展型MCI中,脑功能网络改变与AD病理改变存在显著相关性,这进一步帮助我们理解进展型MCI潜在的病理生理变化。(2)用ASL-MRI测得的脑血流改变能够有效地预测MCI向AD的进展,说明ASL-MRI技术可能是检测MCI病情进展的一项实用的技术。脑血流改变的预测能力显著高于神经心理测试和海马体积;并且,联合ASL脑血流改变、神经心理测试和海马体积预测得到的准确性是最高的。由于ASL-MRI和结构MRI能够在一次扫描中获得,而神经心理测试是临床必备的检查,我们希望三者的联合能够成为一种用于临床预测MCI向AD进展较为实用的方法。(3)大脑不同的Aβ水平沉积能够影响SCD患者大脑功能网络的变化。其中,SCD-患者大脑功能网络并未受损,所以该人群认知下降的主诉可能只是一种主观的情绪。而SCD+患者出现了涉及记忆力、注意力和执行功能等脑区的功能下降,并且SCD+脑功能网络的变化与AD和MCI患者的变化类似,这也进一步说明SCD+是AD病情进展过程中重要的早期阶段。