多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,可用于治疗各个阶段的(从轻度到重度)阿尔茨海默症,其显示有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。目前该药物的临床主要使用口服剂型,如片剂和胶囊剂。调查显示,阿尔茨海默症在65岁以上人群中较为常见,患有此病的病人均需长时间给药进行治疗,而对于这类患者,通常吞咽困难,口服给药顺应性较差,另外由于口服给药造成的血药浓度的剧烈波动,通常还会引起一些令人不舒服胃肠道副反应,如恶心、呕吐等。因此,为了提高患者的顺应性,有必要研究一种更方便的给药剂型。透皮给药系统是指通过皮肤表面给予药物,药物经由角质层、表皮层和真皮层,最后进入血液循环达到一定的血药浓度,进而对疾病进行治疗和预防。经皮给药具有能够在较长时间内保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝脏首过效应、降低毒副作用、提高患者用药顺应性等特点,这对于不能自主用药的阿尔茨海默病患者是一种理想的给药方式。本文的目的是在前期研究的基础上,以溶解性、释药性、经皮渗透性和稳定性作为考察指标,优化多奈哌齐贴剂处方,以获得能够持续给药5-7天的多奈哌齐贴剂。根据前期基础,考察了脂肪酸酯1和脂肪酸酯2及不同的醇作为促渗剂,对多奈哌齐体外透过及稳定性等的影响,筛选对多奈哌齐有利的酯和醇。使用稳定性加速试验、体外释放和透皮试验考察两种压敏胶对多奈哌齐的溶解性、释药性和稳定性的影响,筛选优化的混胶配比。通过SD大鼠试验,比较多奈哌齐口服给药和透皮给药药动学差异。研究结果表明脂肪酸酯1与脂肪酸酯2的促渗效果相当,脂肪酸酯1的长期稳定性优于脂肪酸酯2,因此选择脂肪酸酯1加入到贴剂中。贴剂中加入一元醇4对于多奈哌齐有明显的促渗作用,但对于多奈哌齐的稳定性、持黏性等方面却有着不利的影响,因此不考虑将醇加入贴剂体系中。使用混合压敏胶DT 87-A和DT 87-B质量比为1/2作为基质时,多奈哌齐经皮贴剂中药物浓度超过20%(wt)不产生结晶,贴剂中有关物质的生成量较少且药物的体外经皮渗透速率相对较高,体外小鼠皮率达60%。大鼠药动学实验表明,多奈哌齐经皮给药系统比灌胃给药有更长的t1/2(灌胃组的分别为t1/1=2.44±0.49h和t1/22=3.59±1.80h,贴剂为15.78±8.67h)和药时曲线下面积(AUC,灌胃组的分别为41.50±8.74μg·h/mL和65.62±26.30μg·h/mL,贴剂为190.13±79.20μg·h/mL),说明多奈哌齐经皮给药是可行的。